胃肠道 NTRK 阳性碰撞瘤：罕见病例报告

《Anesthesiology》：NTRK -positive collision tumor of the gastrointestinal tract: a rare entity case report

　　

## 引言与重要性

中枢神经系统结核（CNS-TB）是结核分枝杆菌感染的一种严重表现，可导致显著的发病率和死亡率。结核性脑室炎和髓内结核瘤是两种罕见的并发症，二者共存会带来显著的诊疗挑战。

### 病例报告

一名19岁女性，系统性红斑狼疮病史，过去2年接受泼尼松龙和甲氨蝶呤治疗，被诊断为异烟肼耐药结核性脑膜炎及多发颅内结核瘤。经4周抗结核治疗（ATT）后，出现进行性四肢瘫痪、嗜睡、癫痫发作和发热。脑部及颈椎MRI显示结核性脑室炎及C3-C5髓内结核瘤。抗结核治疗导致矛盾性神经功能恶化及新病灶出现，符合结核性免疫复性炎症综合征（TB-IRIS）。此外，电生理检查提示可能存在格林-巴利综合征（GBS）。她被转诊接受颈椎脊髓减压手术，同时继续异烟肼免用方案及大剂量糖皮质激素治疗。神经功能逐渐改善，2年后的随访MRI显示影像学完全缓解。

### 临床讨论

本病例强调了免疫功能低下患者CNS-TB的诊断挑战，尤其是当TB-IRIS、脑室炎、髓内结核瘤和GBS同时发生时。良好的预后需要及时识别矛盾性加重和免疫反应、仔细排除其他诊断，以及综合内科和外科干预。

### 结论

CNS-TB患者，尤其是接受免疫抑制治疗的患者，在开始ATT后出现新的神经病灶，需考虑TB-IRIS。及时影像学检查、评估替代诊断和跨学科管理可能改善预后。

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## 引言

中枢神经系统结核（CNS-TB）约占所有结核病例的1%；然而，它导致近半数患者死亡和发病[1,2]。该疾病的罕见性、隐匿起病和缓慢进展常与其他中枢神经系统（CNS）疾病重叠，通常导致诊断延迟、不良事件发生率和不良预后增加。此外，如多项研究报告所述，耐药性是CNS-TB的另一关注点[3,4]。耐药性使治疗方案复杂化，可能导致治疗失败、患者预后恶化及医疗费用增加。

脑积水仍是与CNS-TB相关的最常见并发症。然而，结核性免疫复性炎症综合征（TB-IRIS）是一种相对常见的并发症，可导致已有结核结节扩大或破裂，或在治疗过程中CNS其他区域出现新病灶[5,6]。髓内结核瘤是CNS-TB少见且具有致残性的表现，可能在TB-IRIS后发生，引起病灶水平以下的神经功能缺损；然而，若其扩展至颈髓，可致命。通常需要进行手术脊髓减压，配合抗结核治疗（ATT）[7,8]。尽管如此，关于另一种并发症——结核性脑室炎的管理，目前尚无共识。

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## 亮点

- 一例罕见的耐药结核性脑膜炎及颅内结核瘤病例
- 结核性免疫复性炎症综合征后出现脊髓结核瘤、格林-巴利综合征和结核性脑室炎
- 治疗期间患者出现药物性肝炎和医疗相关感染
- 成功管理使结核瘤和脑室炎完全缓解
- 需要针对中枢神经系统结核中结核性脑室炎和药物性肝炎的Meta分析

结核性脑室炎是CNS-TB罕见且危害严重的并发症，通常发生在TB-IRIS之后，结核结节扩展入脑室系统[6,9]。本文讨论了一名免疫功能低下女性患者，患有耐药CNS-TB，最初表现为结核性脑膜炎（TBM）和多发颅内结核瘤，后进展为TB-IRIS、髓内结核瘤和脑室炎。作者根据SCARE-2025清单[10]概述了患者的临床表现、治疗过程、并发症及预后。

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## 病例报告

### 病史与体格检查

一名19岁女性，系统性红斑狼疮（SLE）病史2年，因4天头痛、高热及数小时嗜睡和进行性四肢瘫痪，被转诊至三级医院急诊。4周前她在另一家医院被诊断为TBM和多发颅内结核瘤，并已接受ATT。其SLE在泼尼松龙和甲氨蝶呤维持免疫抑制治疗下临床稳定，近期无加重。无精神异常行为、毒品使用、饮酒或吸烟史。该医院的脑脊液（CSF）分析显示蛋白浓度83 mg/dL，白细胞计数211个/mm3，葡萄糖水平44 mg/dL。此外，CSF结核分枝杆菌聚合酶链反应（PCR）阳性确认了TBM诊断。基因检测显示KatG基因分析提示异烟肼（INH）耐药。

到达我院前6小时，病情急剧恶化，出现全身性强直-阵挛性癫痫发作和呼吸急促。入院时表现为中毒面容，体温39.3°C，脉搏120次/分，呼吸24次/分，血压103/58 mmHg。体格检查发现轻度昏迷状态（格拉斯哥昏迷量表评分11分），伴有畏光、颈强直和弛缓性四肢瘫痪。上下肢深腱反射均减弱；但瞳孔反射正常，眼外肌运动完整，面部肌张力对称。

### 实验室检查

初始实验室检查显示血红蛋白9.5 g/dL，血小板计数148,000/mm3，白细胞计数4800/mm3。血清电解质、肝功能和血培养均在正常范围内。红细胞沉降率（ESR）为91 mm/h，C反应蛋白（CRP）水平为165 mg/dL。进行了抗核抗体、抗双链DNA、C3、C4和CH50等诊断检查以评估SLE发作，所有结果均在正常范围内。此外，使用酶联免疫吸附试验（ELISA）排除了HIV感染、囊虫病、弓形虫病和棘球蚴病等CNS感染。

### 影像学检查

T1加权脑部磁共振成像（MRI）显示双侧大脑半球和小脑多个高信号病灶，伴周边强化及周围水肿，符合颅内结核瘤。此外，存在脑室内沉积物和室管膜强化，符合结核性脑室炎特征（图1A-C）。颈椎MRI显示硬膜强化及C3至C5高信号灶，符合髓内结核瘤（图1D）。这些髓内结核瘤和脑室炎的新发现未见于初始TBM诊断时。因此，患者在开始适当ATT后被诊断为结核相关性免疫复性炎症综合征（TB-IRIS）。该诊断基于临床恶化与新的CNS病灶出现的时间关系，以及排除了其他诊断，包括CNS狼疮、其他感染或恶性肿瘤。


**图1.** 脑部及小脑多个圆形高信号灶，伴周边强化和周围水肿（黄色箭头），符合结核瘤；T1加权MRI冠状位（A）、矢状位（B）和水平位（C）显示室管膜强化和脑室内沉积物（品红色箭头），符合脑室炎。硬膜强化及C3至C5高信号灶（蓝色箭头），符合髓内结核瘤（D）。

### 神经肌肉诊断检查

为评估四肢瘫痪而进行的肌电图和神经传导速度（EMG/NCV）检查显示，下肢严重混合性轴索和脱髓鞘运动多发性神经病，上肢中度混合性轴索和脱髓鞘运动多发性神经病。这些发现符合格林-巴利综合征（GBS）。

### 管理

初始管理包括补液、抗癫痫药和继续异烟肼免用ATT方案，包括利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星和氨卡星。医生停用泼尼松龙和甲氨蝶呤，开始大剂量地塞米松8 mg每日三次。随后，因髓内结核瘤和四肢瘫痪，与患者一级亲属讨论后，将其转诊进行颈椎脊髓减压手术。

手术在全身麻醉下进行，患者俯卧位。在C3-C5椎体上方行颈后正中切口，骨膜下分离暴露颈椎后部。在显微镜下仔细打开硬膜，解剖蛛网膜显露脊髓。在C3-C5行正中髓切开术，减体积肉芽肿性病灶同时保留正常神经组织。切除一个灰白色硬膜内肿物送组织病理学检查，提示坏死性炎症、干酪样肉芽肿和单核细胞浸润。

### 并发症

入院第2周（ATT第6周）出现药物性肝炎，表现为呕吐和转氨酶升高超过正常值3倍，需暂时停用肝毒性药物（如利福平和吡嗪酰胺），直至转氨酶恢复正常。此外，入院第3周出现医疗相关感染，表现为呼吸困难、脓性咳嗽和降钙素原试验阳性。通过在治疗方案中添加利奈唑胺和美罗培南治疗该感染。

### 结局与随访

在所有治疗阶段，患者及其家属与医疗团队配合良好。神经功能在接下来的几周内逐渐改善，于第35天出院。继续四联ATT方案（利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和左氧氟沙星）1年。医生还处方口服泼尼松龙25 mg/日2个月，之后减至10 mg/日直至治疗结束。1年随访MRI（图2）显示髓内结核瘤和大多数颅内结核瘤完全缓解，脑室炎部分改善。因此，ATT延长1年。2年后，患者仍然稳定，上肢肌力4/5，下肢肌力3/5。随访MRI显示影像学完全缓解。2年随访期间共6次门诊随访未观察到复发。表1提供了临床事件和干预措施的完整时间线，表2总结了主要实验室检查结果。


**图2.** 治疗1年后脑部MRI显示许多颅内结核瘤消失（黄色箭头），以及脑室炎部分恢复（品红色箭头），T1加权MRI冠状位（A）、矢状位（B）和水平位（C）显示。

**表1** 临床事件和干预措施的时间线

| 时间点 | 临床事件和发现 | 主要检查 | 管理措施 |
|--------|----------------|----------|----------|
| 2年前 | 诊断SLE；泼尼松龙和甲氨蝶呤治疗下稳定 | — | 维持免疫抑制治疗 |
| 4周前 | 在另一家医院诊断TBM和多发颅内结核瘤 | CSF：蛋白83 mg/dL，WBC 211/mm3，葡萄糖44 mg/dL；CSF结核PCR阳性；INH耐药（KatG） | 开始ATT（INH免用方案） |
| 第4天 | 发热、头痛、嗜睡、进行性肢体无力 | — | 门诊对症处理 |
| 第0天（急诊） | 高热、癫痫、呼吸急促、意识下降、四肢瘫痪、颈强直 | CBC、生化；微生物学、免疫学和炎症标志物、脑和颈椎MRI | 气道保护、抗癫痫药、继续ATT |
| 第1天 | 发现新的髓内结核瘤和脑室炎；诊断TB-IRIS和GBS | EMG/NCV | 开始大剂量地塞米松；神经外科会诊 |
| 早期住院 | 与髓内病灶相关的进行性神经功能缺损 | — | 脊髓手术、颈椎脊髓减压和病灶切除 |
| 入院后第2周（ATT第6周） | 药物性肝炎 | 肝功能检查 | 暂时停用利福平和吡嗪酰胺 |
| 入院后第3周 | 医疗相关感染 | 微生物学检查、HAI评估 | 添加利奈唑胺和美罗培南 |
| 住院第35天 | 显著临床改善；可出院 | — | 出院继续利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺和左氧氟沙星治疗1年 |
| ATT开始后12个月 | 临床恢复持续 | 脑和脊髓MRI | 髓内病灶完全缓解，但脑室炎部分改善；ATT延长1年 |
| ATT开始后24个月 | 神经功能稳定（上肢4/5，下肢3/5），无复发 | 脑和脊髓MRI | 影像学完全缓解；结束ATT和随访 |

**表2** 主要实验室检查结果汇总

| 时间点 | 检查/参数 | 结果/描述 |
|--------|-----------|-----------|
| 初始TBM诊断时（入院前4周） | CSF分析 | CSF WBC = 211 cells/mm3
CSF蛋白 = 83 mg/dL
CSF葡萄糖 = 44 mg/dL
CSF结核PCR阳性 |
| | 耐药性检测 | INH耐药（KatG基因突变） |
| 入院时 | CBC | Hb = 9.5 mg/dL，WBC = 4800 cells/mm3，Plt = 148,000/mm3 |
| | 炎症标志物 | ESR = 91，CRP = 165 mg/dL，风湿科检查正常 |
| | LFT和电解质 | 在正常范围内 |
| 入院后第2周（ATT第6周） | 肝功能检查 | ALT和AST升高，符合药物性肝炎 |
| 入院后第3周 | 微生物学检查，降钙素原 | 降钙素原阳性 |
| 住院期间 | EMG/NCV | 下肢严重混合性轴索和脱髓鞘运动多发性神经病；上肢中度混合性轴索和脱髓鞘运动多发性神经病 |

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## 讨论

本病例突出了一名免疫功能低下的年轻女性患者中枢神经系统结核复杂且罕见的进展过程，表现为TBM后出现矛盾性临床恶化、新的颅内和脊髓病灶以及GBS的电生理证据。该病例不仅因同时存在TBM、多发颅内结核瘤、结核性脑室炎和髓内结核瘤而引人注目，还因基础疾病SLE和持续免疫抑制治疗带来的诊断困难而值得注意。

事件的时间顺序，连同影像学、微生物学、病理学和治疗反应数据，强烈提示TB-IRIS（结核免疫重建炎症综合征）是中枢神经系统结核的并发症。髓内结核瘤是中枢神经系统结核的一种罕见形式，通常与播散性结核病或颅内结核瘤并发。该病仅占所有中枢神经系统结核瘤的0.2%至0.5%，其与颅内结核瘤并存的情况极为罕见。在大多数髓内结核瘤病例中，采用抗结核治疗（ATT）和脊髓手术减压来阻止神经功能缺损的加重[11–13]。在不可逆性脊髓损伤发生之前进行早期手术干预，结合抗结核治疗和糖皮质激素，可实现显著的神经功能恢复[14,15]。在本病例中，颈椎MRI发现从C3至C5的髓内病变；患者表现为进行性加重的四肢瘫痪，同时伴有上、下运动神经元损害征象。因此，手术减压对于神经干预和组织诊断均不可或缺。组织病理学检查显示肉芽肿性炎症伴干酪样坏死，强烈证实结核瘤的存在，并支持继续抗结核治疗。结核性脑室炎是中枢神经系统结核中一种少见且常被低估的并发症。该并发症的发生率估计约为2.1%至2.9%[16,17]。在实际中，脑室炎可能被忽视，因为其临床表现与严重结核性脑膜炎（TBM）重叠。脑室炎的常见症状包括发热、意识水平下降、颈项强直、颅内压增高、癫痫发作和头痛。脑脊液分析通常与结核性脑膜炎类似，表现为蛋白水平升高、低糖脑脊液和轻度白细胞增多。MRI表现可包括室管膜强化、脑室内沉淀物、脑积水，偶尔可见脑室内化脓性内容物[1,6,9,17–19]。在本例患者中，经过4周治疗后出现室管膜强化和脑室内沉淀物，而初次诊断时并未发现这些表现，强烈提示矛盾性炎症反应。尽管目前尚无标准化的治疗指南，但延长抗结核治疗和高剂量糖皮质激素是结核性脑室炎患者的主要治疗手段。此外，有多份报告显示这些患者中存在耐药情况，应在开始抗结核治疗之前予以考虑，因为耐药可能使治疗结果复杂化，并可能需要替代治疗策略[16–18]。此外，许多患者仍需神经外科手术干预，尤其是针对症状性脑积水或难治性颅内压增高。TB-IRIS很可能是该患者治疗开始后神经功能恶化的原因。该病症在中枢神经系统结核病例中日益受到重视，可表现为结核瘤增大、脑膜炎加重，或较少见的脑室炎和脊髓受累[1,20,21]。诊断依据包括抗结核治疗与临床恶化之间的时间关系、在持续治疗过程中出现新的中枢神经系统病变，以及缺乏更具说服力的竞争诊断。中枢神经系统TB-IRIS的死亡率估计为13%至30%[21]。近期研究表明，12%至20%的中枢神经系统结核患者可能对至少一种抗结核药物产生耐药。耐药性中枢神经系统结核的治疗更加复杂，原因在于二线药物在中枢神经系统中的渗透受限、耐药性识别延迟以及缺乏标准化治疗方案。如本例所示，早期药物敏感性测试对于指导最佳治疗策略和改善患者预后至关重要[22]。狼疮性红斑（SLE）伴中枢神经系统受累是该患者鉴别诊断中的重要考虑因素。然而，缺乏相关临床症状（如精神病性症状），以及SLE相关检查结果正常，降低了此诊断的可能性。此外，结核分枝杆菌PCR检测阳性、符合脑室炎的典型MRI表现、颈椎髓内肿块的病理组织检查发现干酪样肉芽肿，以及抗结核治疗后的临床改善，均支持中枢神经系统结核的诊断。免疫功能低下状态增加了感染结核的易感性。尽管如此，研究人员尚未全面阐明这些患者在结核感染后炎症反应的具体类型和严重程度。该患者的电生理检查与格林-巴利综合征（GBS）相符，后者是结核病背景下一种罕见但已确认的免疫介导性神经并发症。在本例中，急性起病的弛缓性四肢瘫痪、深腱反射减弱，以及肌电图/神经传导速度显示混合性轴突和脱髓鞘性运动多发性神经病证据，均支持该诊断。未使用静脉注射免疫球蛋白而出现的改善提示，原发感染和炎症负荷的控制可能有助于神经功能恢复，尽管单例病例无法确立直接因果关系。本病例还强调了在长期抗结核治疗过程中预判治疗相关不良事件的重要性。药物性肝炎需要暂时停用利福平和吡嗪酰胺，而医院获得性感染（尤其是在危重患者中）则需要升级抗微生物治疗。如果医务人员未能及时识别这些并发症，可能会掩盖临床表现并延迟恢复。因此，密切的生化监测和多学科协作对于复杂的中枢神经系统结核至关重要，尤其是当需要长期治疗、糖皮质激素和神经外科手术干预时。总体而言，本病例为关于中枢神经系统结核罕见并发症的有限文献提供了补充，尤其是结核性脑室炎和髓内结核瘤，它们可在TB-IRIS和自身免疫病的背景下出现。该病例强调了几个重要的经验教训：在开始适当抗结核治疗后出现任何新的神经功能恶化，应警惕TB-IRIS；对于SLE患者，应将中枢神经系统狼疮纳入鉴别诊断；及时的MRI检查、药物敏感性测试和协调的多学科管理对于获得良好预后至关重要。在一些患者中，即使疾病初始表现严重，药物治疗与手术治疗的结合也可能带来显著恢复。

局限性

本例患者在管理方面的主要局限在于，缺乏针对TB-IRIS和结核性脑室炎患者的治疗指南，特别是缺乏手术干预的具体标准。通过利用有限的既往文献中记录的经验，咨询资深同事，并密切监测患者的症状，我们努力仅实施手术干预以缓解脊髓压迫所致的四肢瘫痪，并处理脑室炎症状，而避免额外的手术操作或脑室引流。

结论

本病例详述了一例罕见的耐药性中枢神经系统结核，伴不常见的神经并发症，包括TB-IRIS、脑室炎和脊髓结核瘤。该病例还突出了知识空白，尤其是在脑室炎管理方面，若处理不当可能导致严重并发症。医务人员应对所有中枢神经系统结核病例进行耐药筛查，并密切监测TB-IRIS、药物性肝炎和医院获得性感染。若发生这些事件，应考虑相应的干预措施。未来研究应聚焦于针对耐药性、药物性肝炎和结核性脑室炎治疗策略的系统性回顾和荟萃分析。