孤立性睾丸免疫球蛋白 G4 相关性疾病模拟恶性肿瘤：一例罕见病例报告

《Anesthesiology》：Isolated testicular immunoglobulin G4-related disease mimicking malignancy: a rare case report

　　

背景：免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）是一种系统性纤维炎症性疾病，可累及几乎所有器官；然而，孤立性睾丸病变仍然极其罕见。该病在临床和影像学上均可模拟恶性肿瘤，常导致不必要的睾丸切除术。病例介绍：我们报告一例来自尼泊尔东部、49岁的男性患者，因右侧睾丸无痛性肿胀3天就诊。检查发现质硬、无压痛的肿块，血清肿瘤标志物（β-人绒毛膜促性腺激素、α-甲胎蛋白和乳酸脱氢酶）均正常。阴囊超声检查显示多个低回声病灶，无内部血流信号，引起对恶性肿瘤的怀疑。遂行右侧高位腹股沟睾丸切除术。组织病理学检查发现致密淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和以IgG4阳性浆细胞为主（40–45%），确诊为睾丸IgG4相关疾病。术后恢复顺利。讨论：本例说明了孤立性睾丸IgG4-RD所带来的诊断挑战，这是一种良性但具有欺骗性的疾病，可被误判为睾丸癌。尽管影像学特征典型且肿瘤标志物正常，对恶性肿瘤的临床怀疑仍常导致不必要的手术。在鉴别诊断中认识到IgG4-RD至关重要，因为及时使用糖皮质激素进行药物治疗可实现缓解并保留睾丸。结论：对于表现为无痛性睾丸肿大且肿瘤标志物正常的患者，应考虑孤立性睾丸IgG4-RD。早期识别和适当的免疫病理评估可能有助于避免不必要的睾丸切除术，并促进个体化管理，包括监测或免疫抑制治疗，具体取决于疾病范围和临床活动性。引言：免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）是一种新近被认识的多器官受累的系统性炎症性疾病[1]。该病以肿块形成性病变为特征，具有特定的镜下表现，包括致密的淋巴细胞和浆细胞聚集（尤其是IgG4阳性浆细胞）、特征性的瘢痕样组织形成（席纹状纤维化）和小血管炎[2]。该病患者通常血清IgG4水平升高[3]。IgG4-RD最初是在自身免疫性胰腺炎患者中被发现的，但目前已知可累及全身多个器官系统[4]。这些器官包括唾液腺、眼周组织、胆道、淋巴结、肾脏、主动脉、腹腔软组织、甲状腺、肺、脑膜、乳腺、前列腺和皮肤[5]。泌尿生殖系统也可受累，包括肾脏、输尿管、膀胱、尿道、前列腺、睾丸和阴茎[6]。然而，男性生殖器的受累仍不常见，尤其是当它单独出现而没有其他器官受累时。亮点：免疫球蛋白G4相关疾病（IgG4-RD）的孤立性睾丸受累极其罕见。该病变在临床和影像学上模拟睾丸恶性肿瘤。组织病理学和IgG4免疫组化染色确诊。认识该疾病有助于避免不必要的睾丸切除术。这强调了将IgG4-RD纳入睾丸肿块鉴别诊断的重要性。IgG4-RD累及睾丸极其罕见，给诊断带来重大困难。既往病例报告显示，这些睾丸病变在体格检查和影像学上均可与癌症高度相似[7]。这种相似性常导致外科医生行睾丸根治术（完全切除睾丸），误以为是在治疗癌症[8]。这种情况尤其成问题，因为IgG4-RD通常可通过糖皮质激素等药物有效治疗，如果在术前做出正确诊断，可能避免手术[9]。我们报告一例49岁男性因疑似睾丸肿瘤行右侧睾丸根治术的病例。显微镜检查和特殊染色显示为良性病变，IgG4阳性浆细胞比例高（40–45%），确诊为IgG4相关疾病。本例为已报告的少数睾丸IgG4-RD病例之一，强调了考虑该诊断以避免不必要的睾丸切除的重要性。本病例报告按照2025年SCARE指南撰写[10]。病例介绍：一名49岁来自尼泊尔东部的男性患者因右侧睾丸肿胀3天到泌尿外科门诊就诊。肿胀无痛，无外伤史、发热、尿频尿急、体重下降或全身症状。既往手术史包括11年前的腹腔镜阑尾切除术。无已知结核、自身免疫性疾病或恶性肿瘤病史。体格检查显示患者神志清楚，生命体征平稳，一般情况尚可。腹部检查无异常：柔软，无腹胀，无压痛，肠鸣音正常。局部阴囊检查发现右侧睾丸肿大、质硬、无压痛，无皮肤改变或腹股沟淋巴结肿大。左侧睾丸触诊正常。实验室检查显示血红蛋白15 g/dL，白细胞总数7900/μL，血小板计数277,000/μL。血清钠和钾分别为140和3.8 mEq/L。肿瘤标志物在正常范围内：β-人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）1.2 IU/L，α-甲胎蛋白（AFP）1.19 ng/mL，乳酸脱氢酶（LDH）178 IU/L，前列腺特异性抗原0.78 ng/mL。尿培养无细菌生长。术前未检测血清IgG4。回顾来看，这是一个已知的局限性：鉴于临床环境和对恶性肿瘤的高度怀疑，术前未进行此项检查。这与更广泛的文献一致，该文献报告在表现为孤立性睾丸肿块的患者中，血清IgG4常被忽视，因为相对于生殖细胞肿瘤，对IgG4-RD的怀疑指数较低。阴囊超声检查显示右侧阴囊内多个低回声至混合回声病灶，无内部血流信号，右侧附睾肿大伴单纯性囊肿。左侧睾丸显示一个小单纯性囊肿（图1）。图1. 阴囊超声检查显示右侧阴囊内多个低回声至混合回声病灶，无内部血流信号。右侧睾丸细针穿刺细胞学检查显示细胞呈松散团块状、聚集状和散在分布，核圆形至卵圆形，染色质颗粒状，胞浆中等嗜酸性至空泡状，可见基质碎片和散在淋巴细胞。抗酸染色未见抗酸杆菌。细胞学印象为良性睾丸肿瘤，腺瘤样肿瘤为主要鉴别诊断。建议行切除活检以确诊。腹部和盆腔超声显示双侧肾脏皮质单纯性囊肿和Ⅰ度前列腺增大。鉴于无痛性、质硬睾丸肿块的表现，影像学发现可疑且肿瘤标志物正常，考虑了多种鉴别诊断。尽管β-hCG、AFP和LDH水平正常，睾丸生殖细胞肿瘤（特别是精原细胞瘤）仍是一种可能。也考虑了良性睾丸肿瘤，如表皮样囊肿或腺瘤样肿瘤。结核性睾丸炎也被纳入鉴别，但无支持性的全身或实验室证据。鉴于不典型特征且无全身症状，较少考虑IgG4相关疾病累及睾丸。结节病在鉴别诊断中较为遥远，因缺乏全身表现而可能性较低。尽管细胞学呈良性且肿瘤标志物正常，但影像学上睾丸不规则和结节状外观引起了对照恶性肿瘤的高度担忧，导致决定行睾丸切除术。患者行右侧高位腹股沟睾丸切除术。术中见右侧睾丸不规则，有多发结节状增生，体积偏小。未见肿瘤突破鞘膜的肉眼证据（图2）。组织病理学检查发现致密淋巴浆细胞浸润伴席纹状纤维化，无恶性肿瘤。免疫组化显示IgG4阳性浆细胞比例高（>40–45%），确诊为睾丸IgG4相关疾病。患者术后恢复顺利。图2. 右侧睾丸不规则，有多发结节状增生，体积偏小。未见肿瘤突破鞘膜的肉眼证据。患者于术后第二天出院，口服抗生素、镇痛药，并建议阴囊托护。组织病理学确诊IgG4相关疾病后，术后4周测定的血清IgG4水平在正常范围内。建议进一步进行增强CT影像学评估以检查是否有全身受累，但因经济限制未能实施。随访期间临床评估未发现提示唾液腺、泪腺、胰腺、肝胆系统、肺、肾脏或腹膜后受累的症状或体征。鉴于手术已完全切除病灶、术后血清IgG4水平正常且无临床活动性疾病证据，未启动糖皮质激素治疗。12个月随访时，患者仍无症状，无临床复发证据，无对侧睾丸受累，也无提示睾丸外IgG4相关疾病的症状。继续定期泌尿外科随访。讨论：IgG4-RD是一种系统性纤维炎症过程，可累及几乎所有器官系统。尽管目前在泌尿生殖系统的报道越来越多，但孤立性睾丸受累仍是一种非常罕见且诊断上令人困惑的表现[11]。我们报告的这例49岁男性因疑似肿瘤行睾丸切除术，最终被诊断为IgG4-RD，突显了这一陷阱，强调了提高临床警觉性的至关重要性。本例患者的表现在几个重要方面与典型的IgG4-RD表现不同。首先，该病最常影响50岁以上的患者[12]，我们患者49岁，略年轻于典型患者。其次，如果IgG4-RD为单器官疾病，胰腺或唾液腺最可能受累，因此原发性性腺受累不常见。此外，本例急性发作的无痛性、质硬肿块与大多数睾丸IgG4-RD病例中报道的阴囊疼痛和更隐匿、弥漫性肿胀不同[13]。最后，本例中附睾和睾丸的同步受累是其罕见性的另一个特征，因为联合受累极为罕见[14]。睾丸IgG4-RD治疗中最大的挑战是其极易伪装成其他疾病，经常被误诊为恶性肿瘤。正如本例，它最常表现为类肿瘤性肿块，引发对生殖细胞肿瘤（如精原细胞瘤）的高度怀疑[15]。然而，多普勒超声上缺乏内部血流信号和正常的血清肿瘤标志物（β-hCG、AFP、LDH）是排除该诊断的关键证据[16]。除恶性肿瘤外，鉴别诊断范围广泛。睾丸结核被考虑，但在无慢性疼痛、全身症状或微生物学证据的情况下被认为可能性低[17]。结节病也可表现为质硬、无痛性肿块，但在无特征性全身表现的情况下可能性较低[18]。由于细胞学印象和临床表现，良性病变如腺瘤样肿瘤和表皮样囊肿也被纳入初步鉴别诊断[18]。正是在肿瘤标志物结果不明确的情况下，临床和影像学对恶性肿瘤的怀疑度很高这一诊断困境，导致决定进行手术干预。本例的一个显著局限性是未能获取术前血清IgG4水平。在资源有限的转诊环境中，临床印象以恶性肿瘤为主，因此未进行此项检查。关键的是，正常的血清IgG4并不能排除诊断：多达三分之二的单器官IgG4-RD患者血清IgG4可能在正常参考范围内[19]，因此缺乏血清学确认本身并不是诊断的障碍。尽管如此，这一疏漏强调了将IgG4-RD纳入任何无痛性睾丸肿块且肿瘤标志物正常的术前鉴别诊断的价值，尤其是在多普勒影像显示无内部血流信号时。本例患者的确诊是通过组织病理学检查和2020年修订版IgG4-RD综合诊断标准确立的。根据这些标准，如果同时满足以下三个条件，则确立确诊：(1)临床/影像学显示器官肿大，(2)血清IgG4水平升高（>135 mg/dL），(3)组织病理学发现致密淋巴浆细胞浸润、席纹状纤维化和IgG4+/IgG+浆细胞比值>40%[20]。本例满足标准1和3，构成"临床可能"诊断。虽然术前未检测血清IgG4水平，但目前已充分确立，多达三分之二的IgG4-RD患者，尤其是单器官疾病患者，血清IgG4水平可正常[21]。因此，在临床实践中，具有特征性组织病理学表现、排除恶性肿瘤，即使缺乏血清学确认，也被认为是诊断的充分依据。睾丸IgG4-RD的管理存在深刻矛盾。糖皮质激素是诱导缓解的一线基础治疗，而激素节约剂如利妥昔单抗或传统改善病情抗风湿药（如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯）用于维持缓解和降低单用激素时的高复发率[22]。尽管糖皮质激素仍是活动性IgG4-RD的标准一线治疗，但管理应根据疾病负荷、器官受累、症状和持续炎症活动证据进行个体化[21,22]。

在本例患者中，未启动糖皮质激素治疗，原因是病变已通过睾丸切除术完全切除，术后血清IgG4水平在正常范围内，且随访期间无临床证据提示存在残余病灶或系统性病变。这一做法有既往文献支持，有报道显示部分局限性性腺IgG4-RD患者在不使用糖皮质激素治疗的情况下仍可获得长期缓解[12]。随访12个月时，本例患者仍无症状，无复发或睾丸外累及的证据，提示在完全手术切除后，对特定病例采取密切监测可能是一种合理的策略。尽管已有成功的药物治疗手段，但现实情况是，大多数报道病例（包括本例）均在睾丸切除术后才得以确诊。Wang等人的文献综述纳入了18例病例，结果显示大多数患者（18例中有11例）仅接受手术治疗，这充分说明了该疾病的伪装特性如何导致不可逆的手术干预[14]。这反映出术前诊断存在较大的空白。

结论

孤立性睾丸IgG4相关疾病是一种极其罕见的疾病，其表现可高度模拟睾丸恶性肿瘤。肿瘤标志物正常及影像学特征不典型应引起对良性炎症过程的警惕。组织病理学评估联合IgG4免疫组化染色对于确诊至关重要，有助于采取适当的药物管理（如糖皮质激素治疗），从而可能避免不必要的睾丸切除术。早期识别并将IgG4-RD纳入鉴别诊断范围，对于改善患者预后及保留睾丸功能具有重要意义。