在农村医院实施全球预算模式后，癌症手术的诊疗结果

《Annals of Surgery》：Cancer Surgery Outcomes After Implementation of a Global Budget Model in Rural Hospitals

　　引言：急性肾损伤（AKI）是心脏手术后的常见并发症，其严重程度和结果各不相同。尽管有针对皮质类固醇、远程缺血预处理以及谷氨酸等氨基酸疗法的研究，但结果仍不一致。本综述旨在阐明静脉注射氨基酸在改善心脏手术相关AKI结果方面的治疗作用。

方法：本系统综述遵循PRISMA指南，分析了关于静脉注射氨基酸预防心脏手术相关AKI的研究。使用MeSH术语搜索数据库，并应用了严格的纳入标准。数据提取、偏倚风险评估和荟萃分析均采用标准化工具进行，包括RevMan和TSA，以确保可靠性和统计有效性。

结果：该荟萃分析纳入了八项研究（七项随机对照试验（RCT）和一项队列研究），这些研究评估了氨基酸/蛋白质的给药效果，每组参与者超过5000人。结果显示，氨基酸/蛋白质给药有降低AKI风险的趋势（风险比RR = 0.80，95%置信区间：0.63-1.02；P = 0.07），显著减少了肾脏替代疗法的需求（RR = 0.66，95%置信区间：0.40-1.08；P = 0.07），并且住院时间缩短（标准差SMD = -0.62）。在死亡率、中风、心律失常或透析方面未观察到显著效果。异质性存在，其中住院时间的异质性最高（I2 = 95%）。

结论：术中给予氨基酸/蛋白质可能降低AKI的风险和肾脏替代疗法的需求，尽管这种干预对死亡率或其他并发症的影响有限。住院时间缩短是一个有希望的发现，但需要进一步的研究来标准化方案并理解其潜在机制。

急性肾损伤（AKI）是指肾功能迅速恶化，涉及肾脏结构损伤和其正常功能的能力下降。因此，血液中积累了废物，包括尿素和其他含氮化合物[1]。心脏手术相关AKI（CSA-AKI）是心脏手术后的常见并发症，估计在手术患者中的发生率为20%至40%。大约1.6-5.8%的受影响者需要在危重情况下接受肾脏替代疗法（RRT）[1-3]。大约1%的心脏手术患者会发展成需要透析的严重AKI。这种程度的AKI与特别不利的结果相关，包括更高的发病率、更高的死亡率以及更长的住院时间[2]。

亮点：静脉注射氨基酸或蛋白质疗法对肾脏有益，但对死亡率的影响有限。这项系统综述和荟萃分析包括了七项随机对照试验和一项队列研究，表明在心脏手术期间给予氨基酸/蛋白质与减少肾脏替代疗法的需求和缩短住院时间相关，但对总体死亡率、30天或90天死亡率以及主要术后心血管并发症没有显著影响。给药时机对于预防急性肾损伤（AKI）似乎至关重要。尽管总体AKI发生率的降低未达到统计学显著性，但亚组分析显示术中给予氨基酸可以显著降低AKI风险，这表明保护作用高度依赖于给药时机，而不是常规的围手术期或术后使用。证据支持潜在的临床益处，但由于异质性，结果仍不确定。试验序贯分析表明，当前的证据不足以得出明确结论，因为AKI或KRT结果的监测界限未被跨越。研究设计、给药方案、患者群体和AKI定义的差异性强调了进行更大规模、标准化随机试验的必要性，以确认疗效并优化临床方案。

RIFLE（风险-损伤-失败-丢失-终末期肾病）、AKIN（急性肾损伤网络）和KDIGO（肾脏疾病：改善全球预后）是主要的分类系统，用于根据血清肌酐水平升高和/或尿量减少来定义AKI。采用这些标准化标准显著提高了对心脏手术后这种常被低估的并发症的认识[4-6]。多种因素，如高龄、术中低血压和体重指数（BMI）增加，在手术后AKI的发生和发展中起着关键作用。这些因素可能增加术后肾脏并发症的风险，导致更困难的恢复[7]。已经研究了多种药物在预防心脏手术相关AKI（CS-AKI）方面的潜在作用，包括皮质类固醇；评估地塞米松使用的研究未发现CS-AKI发生率的显著降低[8,9]。同样，Whitlock等人[10]研究了甲基泼尼松龙在冠状动脉旁路移植（CABG）患者中的效果，但未报告CS-AKI发生率的降低。除了皮质类固醇，多项研究还探讨了远程缺血预处理作为潜在的肾保护策略的有效性[11,12,13]，但均未显示显著的保护作用。当Vidlund等人[14]研究谷氨酸输注的效果时，虽然结果不显著，但随后的多项研究得出了相互矛盾的发现。Weiss等人[15]的研究表明，与对照组相比，给予谷氨酸显著降低了肾脏损伤标志物的水平。相比之下，Holm等人[16]的研究报告两组之间没有显著差异，表明谷氨酸溶液对测量结果没有明显影响。Husain-Syed等人[17]的研究也表明蛋白质负荷组和对照组之间没有差异。最近提出了TITAN 2025检查表，以指导人工智能在医学研究中的透明和负责任使用，确保证据综合研究的方法学严谨性和可重复性[18]。鉴于这些研究结果之间的不一致性，进行了这项系统综述，以评估静脉注射氨基酸对心脏疾病结果的潜在影响，旨在更清楚地了解其在这种情况下的治疗效果。

方法：这项系统综述和荟萃分析遵循Cochrane推荐的指南：系统综述和荟萃分析的优先报告项目（PRISMA）[19]。由于本研究仅依赖于已发表的文献，未从人类受试者那里收集数据，因此无需获得机构审查委员会的批准。

数据来源和搜索策略：在四个数据库（PubMed、Cochrane图书馆、Scopus和Web of Science）中进行了全面的文献搜索。该研究的目的是确定氨基酸和蛋白质疗法在预防心脏手术相关AKI方面的有效性。搜索使用了包括“急性肾损伤”、“心脏手术”和“氨基酸”等MeSH术语，并使用AND运算符进行链接。医学图书馆员审查了搜索策略和术语以确保适当性和相关性；搜索涵盖了从开始到2025年4月底的所有数据库，语言限制为英文。补充数字内容表S1可在以下链接获取：https://links.lww.com/MS9/B354。

纳入标准：根据以下标准选择研究：（1）研究人群包括接受心脏手术的成人患者；（2）干预措施是静脉注射氨基酸或谷氨酰胺补充；（3）研究设计为随机对照试验（RCT）或队列研究；（4）有明确定义的对照组，接受标准护理或安慰剂；（5）评估了主要和次要结果，包括术后AKI的发生、血浆肌酐增加50%或以上、肾功能标志物（eGFR）的变化、肾脏替代疗法的使用、30天总体死亡率和90天总体死亡率。如果研究（1）涉及儿童人群；（2）是非干预性研究，如病例报告和综述；（3）未提供足够的结果；（4）非英文撰写，则被排除。

研究选择：在进行了彻底的文献回顾并获得了符合我们搜索策略的研究后，使用EndNote参考库删除了重复项。两作者（R.O.和A.A.）独立使用Rayyan网站进行了标题和摘要的初步筛选。符合纳入标准且不违反排除标准的文章被归类为“潜在合格”，为了确保其合格性，作者们独立检查了全文。关于决策的任何争议都在作者之间进行了讨论。

数据提取：四名作者（Y.K.、T.M.、M.和A.M.）从符合条件的研究中提取数据，任何分歧通过讨论解决。我们使用Excel表格收集了以下数据：主要作者、发表年份、国家、研究设计、每组的参与者数量、研究目的、结论、参与者详情（年龄、BMI和性别）、接受的干预类型、干预的持续时间和时机，以及感兴趣的结果，如AKI发生率、尿量、肾功能标志物（eGFR）的变化、30天总体死亡率和90天总体死亡率。此外，AKI的定义遵循KDIGO标准：48小时内血清肌酐（SCr）增加超过26.5 μmol/L（0.3 mg/dL），或相对于基线SCr增加超过50%并持续7天，或尿量小于0.5 mL/kg/h超过6小时。

偏倚风险和证据确定性：四名作者（R.M.、B.A.、O.A.和A.N.）使用Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）独立评估了偏倚风险，该工具用于确定RCT中的偏倚风险。它衡量五个领域：（1）随机化过程；（2）偏离预期干预；（3）缺失的结果数据；（4）结果测量；（5）报告结果的选择。每个领域都有一组问题，并最终判断为低风险、有些问题或高风险。在评估每个领域后，确定每个研究的总体偏倚风险。RoB 2工具在系统综述和荟萃分析中广泛使用，以确保纳入试验的可信度和可靠性[20]。此外，我们使用Newcastle-Ottawa量表（NOS）评估了非随机研究（如我们研究中包含的队列研究）的质量。它包含十二个问题，评估三个主要方面：（1）研究参与者的选择；（2）研究组的可比性；（3）结果评估。得分8分或以上的研究被认为是良好的，具有较低的偏倚风险。Newcastle-Ottawa量表（NOS）常用于评估观察性研究中的偏倚风险，帮助研究人员确定其可靠性和潜在局限性[21]。使用ROVBIS网络应用程序可视化偏倚风险。

统计分析：对于荟萃分析，我们使用了Review Manager（RevMan）版本5.4。我们计算了二分类变量的风险比（RRs）和连续变量的平均差异（MDs）作为效应大小，每种情况都带有95%的置信区间，并应用了逆方差方法（I-V）。P值< 0.05被视为统计学显著。使用Higgins的I2统计量测量了所有结果的统计异质性；对于I2值50%或更高的研究，使用随机效应模型来解决高异质性问题。当重复进行荟萃分析时，I型错误的风险可能会增加。此外，荟萃分析可能包含的参与者较少，这使得获得的结果可信度降低。因此，为了确保结果的可靠性和有效性，并估计检测真实效应所需的总样本量，我们使用Copenhagen TSA软件进行了试验序贯分析（TSA）。在此分析中，我们使用了0.05的alpha错误和80%的功效。

搜索结果：通过PubMed、Web of Science、Scopus、Embase和其他数据库进行了彻底的Medline搜索，最初检索到258项研究。去除重复项后，剩下75项研究进行了标题和摘要筛选，其中67项研究被排除。剩余的四篇全文文章均符合纳入标准。搜索和选择过程如图1所示。

纳入研究的特征：本综述包括了七项RCT和一项队列研究[14-17,22-25]，发表于2012年至2024年。RCT报告了干预组2720名患者和对照组2730名患者的数据；一项队列研究报告了干预组110名患者和对照组214名患者的数据。三项研究在意大利进行，两项在瑞典，一项在德国，一项在澳大利亚，一项在日本。干预组患者的平均年龄介于63至72岁，对照组介于66至70岁。干预组的男性和女性患者数量分别为2083人和637人，对照组分别为2162人和568人（表1）。

表1：纳入研究的特征。

名称 年份 国家 高血压（TAT） 吸烟 血脂异常 既往PCI 糖尿病 男性 女性 平均年龄 每组参与者数量 跟踪期 目的 结论
Han等人 2009 中国 DAPT (341) // TAPT (350) NaN ADAPT (122) // TAPT (141) DAPT (443) // TAPT (446) DAPT (165) // TAPT (59.2) DAPT (60.8) // TAPT (604) 1年 主要终点是随机化后1年的心脏死亡、非致命性心肌梗死、中风或目标血管重建（TVR）的复合指标。次要终点包括靶血管通畅率（TVR）和出血事件。对于急性冠状动脉综合征患者，由西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷组成的三联抗血小板治疗可以减少PCI后的长期心脏和脑部事件，尤其是对于高风险患者。本研究旨在确定：（1）在西洛他唑添加到双联抗血小板治疗（DAT）中6个月后，这种组合是否在其使用期间之外仍具有潜在的益处；（2）西洛他唑是否可以消除不良的吸烟后果；（3）根据PRU（预后反应单位）的PPR（预后概率）的预测意义是否取决于吸烟状况。通过分析CILON-T试验（关于基于西洛他唑的三联抗血小板治疗对药物洗脱支架植入后缺血性并发症的影响）的2年临床结果来探讨这些问题。

吸烟的不良反应可能通过在西洛他唑加入DAT后得到缓解。这可能是由于西洛他唑的抗血小板作用受到吸烟的刺激。

在接受长环唑啉洗脱支架植入后，接受三联抗血小板治疗的患者表现出较低的晚期管腔丢失程度、内膜增生体积和血管造影再狭窄发生率，从而降低了12个月目标病变血运重建的风险。这项研究评估了三联抗血小板治疗对接受第二代药物洗脱支架（DES）治疗的冠状动脉疾病患者的临床结局的影响。结果显示，使用西洛他唑的三联抗血小板治疗主要通过减少TVR来改善临床结局。

添加西洛他唑到DAT中并未降低1年主要心血管不良事件（MACEs）的发生率，反而可能增加药物不耐受和副作用的风险，包括院内出血和头痛。在对_response欠佳的氯吡格雷患者中，强化抗血小板策略（包括辅助使用西洛他唑）显著改善了临床结局，且没有增加重大出血的风险。然而，双倍剂量的氯吡格雷在减少负性结局方面并未显示出显著差异。

在糖尿病患者的DES植入治疗中，添加西洛他唑到标准抗血小板治疗中并未显著改善9个月的血管造影和IVUS评估结果。 subgroup分析显示，术中给予西洛他唑显著降低了AKI风险。不过，术后亚组的分析结果并不显著。关于术后并发症的分析也显示，西洛他唑的使用并未显著影响术后肾替代治疗的需求。

总体而言，氨基酸/蛋白质的给药与较低的肾替代治疗需求相关。 subgroup分析表明，术中给予西洛他唑可降低AKI风险。然而，这些结果在不同研究中存在异质性。此外，关于术后脑卒中和术后心房颤动（AF）及术后透析的需求，各研究的分析结果也并未显示出显著差异。关于住院时间的分析显示，氨基酸/蛋白质的给药可以显著减少住院时间。这些结果可能归因于中风高风险患者数量的不同，以及所使用的氨基酸的数量和类型之间的差异。研究表明，围手术期补充氨基酸和蛋白质可以通过支持内皮功能、减少炎症和改善整体恢复来降低术后中风的风险。然而，我们对四项研究的分析发现，两组之间的中风风险没有统计学上的显著差异（RR = 1.05；95% CI：0.59，1.86；P = 0.86；I2 = 18%）。这些发现与[22]的研究结果相矛盾，后者声称可能增加中风风险，而[14,16]的研究则认为可能降低中风风险；不过，这些结果并不具有统计学意义。我们的研究也没有发现术后心房颤动（AF）风险有显著差异（RR = 1.02；95% CI：0.95，1.10；P = 0.58）。然而，一些研究报告称接受氨基酸治疗的患者心房颤动的发生率有所增加[16]。研究结果的差异可能是由于研究设计的不同，例如是否包括有AF病史的患者或高风险患者。此外，心电图监测方法和AF检测方法的差异也可能导致这种差异。

我们对两项比较术后使用氨基酸与不使用氨基酸发生室性颤动风险的研究进行分析，发现使用氨基酸的风险有所增加，尽管结果不具有统计学意义（RR = 1.80；95% CI：0.84–3.89；P = 0.13）。另一项研究[24]显示术后心房颤动的发生率有所下降，但未达到统计学显著性。这种差异可能是由于样本大小的差异所致。基于对两项研究的分析，观察到术后透析风险可能有所降低；然而，结果并不具有统计学意义（RR = 0.37，95% CI：0.12，1.16；P = 0.09）。其他研究[16]也得到了相同的结果。这种差异可能是由于研究人群之间的基线肾功能不同，以及氨基酸给药方式、剂量和时间的差异所致。心脏手术期间静脉注射氨基酸与缩短住院时间有关[27]。我们的结果显示，接受氨基酸和蛋白质补充的患者住院时间显著缩短（SMD = ?0.62，95% CI：?1.23，?0.01；P = 0.05）。另一方面，Landoni等人[23]报告称对照组和实验组之间没有差异，而Husain-Syed等人[17]观察到住院时间缩短，并且结果具有显著性。这种差异可能是由于医疗系统协议和手术前患者营养状况的不同所致。

这项荟萃分析为氨基酸/蛋白质补充的潜在益处提供了宝贵的见解，特别是对肾脏相关结果的影响。纳入多项研究和较大的样本量增强了统计显著性。然而，研究受到给药时间、患者群体和研究设计差异的限制，导致某些结果的异质性较大。此外，虽然一些趋势表明有益处，但许多结果并未达到统计学显著性，这突显了需要进行更大规模、控制更严格的随机试验来确认这些发现。

结论：在手术期间给予氨基酸/蛋白质可能降低急性肾损伤（AKI）的风险，并减少透析的需求，但并不会显著影响死亡率或大多数术后并发症。住院时间的缩短是一个有希望的发现，但需要进一步验证。未来的研究应重点关注标准化给药方案、确定最佳患者群体，并阐明氨基酸/蛋白质补充影响肾脏和术后结果的机制途径。