28岁女性出现与年龄不符的严重低骨密度症状的Laron综合征：病例报告

《Anesthesiology》：Laron syndrome presenting with severe low bone density for age in a 28-year-old woman: a case report

　　**引言：**
Laron综合征（LS）是一种罕见的常染色体隐性生长激素不敏感性疾病，其特征是尽管生长激素水平正常或升高，但仍有胰岛素样生长因子-1（IGF-1）浓度低，从而导致身材比例性矮小。

**病例描述：**
一名28岁的女性患者出现身材比例性矮小和体重显著降低，体重指数（BMI）为14.5 kg/m2。体格检查显示典型的表型特征，包括前额突出、马鞍形鼻子和巩膜呈蓝色。检查发现血清IGF-1水平低，而生长激素水平升高。同时伴有严重的维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进。系统排除了营养不良和临床甲状腺功能减退的可能性。治疗重点包括骨折闭合复位、补充维生素D和钙剂，以及患者的物理康复。

**临床讨论：**
根据患者的表型和内分泌特征，临床诊断为Laron综合征。与常见的Laron综合征表现不同，该患者体重明显过轻，这提示可能存在种族和营养方面的差异。共存的维生素D缺乏可能加重了本已受损的骨骼系统的并发症。

**结论：**
本病例强调了在资源有限的条件下，依靠敏锐的临床诊断能力诊断罕见生长障碍的重要性，尤其是在无法进行确诊性基因检测的情况下。该病例还表明，继发性骨骼问题可能进一步加重临床表现，导致严重的功能障碍。

**总结：**
Laron综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，由于生长激素（GH）受体的失活突变导致胰岛素样生长因子-1（IGF-1）浓度低，尽管生长激素水平正常或升高[1]。该病最早于1966年在以色列的犹太人家庭中首次被发现，这些患儿表现为侏儒症但生长激素水平偏高[2]。全球估计约有500人患有此病[3]，其中以色列和厄瓜多尔记录的病例较多[4,5]。在其他地区，Laron综合征极为罕见，仅在印度、斯里兰卡、叙利亚和伊朗有少数报道[6–8]。

在幼儿期，Laron综合征表现为鼻梁扁平、前额突出和牙齿畸形等症状。未经治疗时，患者成年后的身高会比平均值低4至8个标准差[10]。

**关键点：**
- Laron综合征可通过身材比例性矮小和高生长激素/低胰岛素样生长因子-1的内分泌特征进行临床诊断。
- 该病例因体重显著过轻（BMI 14.5 kg/m2）而具有非典型表现，这与Laron综合征患者中常见的肥胖情况相反。
- 严重的维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进加剧了患者的骨骼问题。
- 该病例强调了在资源有限的条件下，依靠敏锐的临床判断力识别罕见生长障碍的重要性。
- IGF-1在成骨细胞分化和骨量峰值形成中起着关键作用[11]；尽管标准双能X线吸收测定法（DEXA）显示骨密度下降，但体积骨密度和骨矿物质表观密度可能仍然保持正常[12,13]。

**病例介绍：**
这名28岁的女性患者主诉身材矮小和进行性骨骼畸形。她自幼即明显比同龄人矮小，家族中无近亲结婚史或类似疾病史，童年时期也没有慢性疾病。她没有慢性吸收不良或饮食限制的历史，检查结果也未支持原发性营养不良。患者有12年的多次骨折史，首次骨折发生在16岁，随后在双侧桡骨远端、右股骨颈和左胫骨等部位发生骨折，多由轻微跌倒等低能量创伤引起。骨折愈合时间较长（通常需要12至16周），并伴有关节变形。

**体格检查：**
患者的身材比例性矮小（上下段比例约为1.04），身高105厘米（父母平均身高156厘米），体重16千克（BMI 14.5 kg/m2），臂展和头围分别为110厘米和49厘米。面部特征包括鼻梁凹陷、前额突出和下颌发育不良，以及牙齿发育延迟。巩膜呈蓝色（图1）。四肢肌肉萎缩明显。

**实验室检查：**
血清生长激素水平升高，IGF结合蛋白-3（IGFBP-3）水平略低，IGF-1浓度显著降低，符合Laron综合征特征（表1）。双能X线吸收测定法（DEXA）显示腰椎和髋部骨密度严重降低，提示骨折高风险（表2）。

**进一步检查：**
结果显示严重维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进，进一步恶化了患者的骨骼状况。

**讨论：**
该病例强调了在资源有限条件下，基于典型表型和内分泌特征的临床诊断重要性。Laron综合征的骨骼受累十分严重，因为IGF-1对成骨细胞分化和骨量峰值形成至关重要。尽管DEXA显示骨密度下降，但体积骨密度和骨矿物质表观密度可能保持正常[12,13]。

**治疗：**
实施包括骨折闭合复位、每日补充6000 IU维生素D和1000毫克钙剂、适度活动范围训练及渐进性负重康复的治疗方案。由于患者存在轻度甲状腺功能减退，初期未给予左旋甲状腺素，待营养和维生素缺乏问题改善后再重新评估。患者一个月后随访时，骨折愈合良好，维生素D和PTH水平有所改善。

**讨论：**
该病例展示了资源有限地区诊断罕见生长障碍的挑战。在这些地区，基于经典表型和特定内分泌特征的临床诊断尤为关键。Laron综合征的骨骼表现多样，继发性代谢性骨病可加重病情。此外，本报告强调了确诊的复杂性。

**结论：**
Laron综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病，治疗需综合考虑临床表现和内分泌特征。该病例的严重骨骼问题由多种因素共同导致，包括未经治疗的Laron综合征、维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进。本病例扩展了Laron综合征的骨骼表型，并强调了二次代谢性骨病的危害。关于莱姆病（LS）患者肥胖发展的病理生理机制尚不清楚，但研究表明，由于生长激素（GH）不敏感和胰岛素样生长因子1（IGF-1）缺乏，脂肪组织的代谢出现异常，其特征是血清脂肪联素水平异常升高[18]。相比之下，我们的患者明显体重过轻，BMI为14.5 kg/m2。虽然经典的莱姆病患者通常伴有肥胖，但来自南亚的最新数据强调了存在不伴普遍性肥胖的表型变异[8,19]。我们推测这种表型变异性可能是由多种因素共同作用的结果：该地区莱姆病特有的遗传异质性、南亚的营养和环境因素，或者可能是该患者具有异常高的基础代谢率。鉴于患者出现了反复性骨折、严重的普遍性骨质疏松以及巩膜呈蓝色的临床表现，我们考虑了成骨不全症（OI）作为关键的鉴别诊断。巩膜发蓝是成骨不全症等原发性胶原病的典型特征，这是由于巩膜胶原变薄导致下方的脉络膜静脉显现出来[20]。有趣的是，这一特征也在莱姆病病例中被观察到[21]。在生化指标方面，原发性成骨不全症患者的GH和IGF-1水平正常[22]，而我们的患者则表现出GH不敏感的内分泌特征，包括血清IGF-1水平极度降低、IGFBP-3水平下降以及基础GH水平反常升高。这种GH/IGF-1轴的严重紊乱阻碍了成骨细胞的分化，使得患者无法达到峰值骨量，从而形成一种类似于原发性结构性骨疾病的代谢性骨环境[1]。皮质和髓质分化不良以及双侧肾皮质囊肿在肾功能检查正常的情况下并不属于莱姆病的典型表现，此前也未有过相关报道。虽然评估了常染色体显性多囊肾病等鉴别诊断，但由于患者无相关家族史、肾功能正常且肾实质未见增大，这些诊断可能性极低。这些囊肿可能是偶然形成的良性病变，其临床意义尚不明确。在评估过程中还发现患者存在轻度的内分泌异常，包括亚临床甲状腺功能减退和雌二醇水平稍低，但这些因素不太可能是导致其严重骨质疏松的主要原因，因为她有规律的月经周期，且雌二醇水平处于月经周期的卵泡期正常范围内，说明下丘脑-垂体-卵巢轴功能正常，能够有效防止雌激素缺乏引起的骨吸收。

由于该病例无法进行基因检测，存在一定的局限性。然而，在资源有限的情况下识别莱姆病及其严重的代谢并发症是一个重大挑战。我们为无法进行基因检测的临床医生提出了以下实用的诊断和治疗方案：(1) 对具有比例性身材矮小并伴有经典颅面特征（如额部隆起、鼻梁凹陷）的患者保持高度怀疑；(2) 重点针对GH水平反常升高和IGF-1水平极度降低的情况进行针对性内分泌筛查；(3) 立即筛查是否存在伴随的营养和代谢性骨疾病，特别是维生素D、钙和PTH水平的检测；(4) 尽早实施积极的治疗性营养干预和物理治疗。这种务实的方法即使在无法获得基因确认的情况下也能加快临床诊断，并减少继发性骨骼病变。

本案例表明，某些莱姆病患者的严重骨骼表现并不完全由IGF-1缺乏决定，有时还会受到继发性代谢性骨疾病的严重影响。临床医生应优先开展维生素D缺乏和继发性甲状旁腺功能亢进的常规筛查，并结合积极的营养和物理治疗。及时识别和纠正这些可改变的因素对于缓解严重的早发性骨质疏松以及预防未经治疗的莱姆病患者终身出现的结构和功能损伤至关重要。