抗肥胖药物的心血管效应：风险与潜力

《Cardiology in Review》：Cardiovascular effects of anti-obesity medications: the perils and promise

　　抗肥胖药物在审批和撤市的过程中经历了许多波折，这些往往是由严重的心血管并发症引发的。早期的药物，包括安非他明和芬氟拉明-芬特明，曾经被广泛使用，但最终因心血管问题而被禁止或自愿撤市。西布曲明也经历了类似的命运，当临床试验显示其增加了心血管事件的发生率时，它也被从市场上撤下。洛卡塞林最初被认为在减肥方面有较好的效果且没有显著的心血管风险，但在上市后的监测中发现它可能与癌症发病率增加有关，因此也被撤出市场。尽管较新的药物如奥利司他、芬特明-托吡酯和纳曲酮-安非他酮仍然可用，但它们的心血管代谢益处有限，且长期的心血管结果数据尚无定论或尚未获得。胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂或共激动剂的出现改变了肥胖管理的方式。最初为2型糖尿病开发的利拉鲁肽、塞马鲁肽和替扎帕肽已被证明可以显著且持续地减轻体重，并显著改善心血管代谢指标。在高风险人群中，使用利拉鲁肽和塞马鲁肽的随机试验也显示出了主要不良心血管事件的减少。此外，塞马鲁肽和替扎帕肽在射血分数保留的心力衰竭患者中也表现出益处。总体而言，GLP-1受体激动剂或共激动剂具有很大的潜力，但关于其在更广泛人群中的长期安全性和效果仍然存在疑问。抗肥胖药物的审批和撤市历史强调了上市后监测的重要性。随着证据的积累，疗效与安全之间的平衡将指导GLP-1受体激动剂或共激动剂在肥胖管理和降低心血管风险方面的最佳使用。

**引言**

在全球肥胖流行的背景下，开发有效的抗肥胖药物（AOMs）一直是制药行业的优先事项。在过去三十年中，美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准并随后撤下了多种AOMs，这反映了进展和挫折。安全问题，特别是心血管风险，导致曾经流行的药物如芬特明-芬氟拉明、西布曲明和洛卡塞林被撤市。这些撤市主要是由于在FDA批准多年后才发现的严重心血管事件。与此同时，密集的生活方式干预措施已显示出腰围、血压、血脂和血红蛋白A1c的下降，表明了强大的心血管代谢益处[1]。药物诱导的减肥是否也能带来类似的益处仍是AOM开发的关键焦点。为了解决安全问题，FDA要求所有新批准的AOMs进行上市后试验，以评估中风、心肌梗死和心血管死亡等结果——这一举措源于西布曲明的撤市[2]。本文回顾了FDA对AOMs的审批和撤市历史，考察了目前可用的非GLP-1类AOMs，并探讨了GLP-1受体激动剂在实现减肥、改善心血管代谢参数以及可能影响长期心血管结果方面的作用，同时也讨论了其长期安全性的不确定性。

**由于心血管副作用导致的抗肥胖药物撤市**

中等程度的体重减轻（通常为基线体重的5%至10%）与心血管代谢危险因素的临床显著改善相关[3]。在“糖尿病健康行动”（Look AHEAD）研究中，接受密集生活方式干预的2型糖尿病（T2D）超重和肥胖患者平均在1年内减轻了8.6%的体重，同时血压、甘油三酯和血红蛋白A1c也有所下降。观察到剂量与效果之间的关系，即更大的体重减轻伴随着更明显的改善[1,4]。2007年，FDA修订了其关于体重管理产品的指导方针。为了获得FDA的批准，减肥药物试验必须持续至少1年，并且必须证明与安慰剂相比平均体重减轻至少5%，或者至少有35%的有效治疗组患者实现了≥5%的体重减轻[5]。然而，通过生活方式干预实现的体重减轻可能与AOMs的效果不同。一些药物，特别是拟交感神经药物，可能会提高心率[6]或血压[7]，FDA要求已批准的药物进行长期的心血管结果试验[6]。几种AOMs最初显示出希望，但在结果研究或上市后监测中出现了严重的心血管副作用后最终被撤出市场（图1和表1）。

**图1. 抗肥胖药物的FDA审批和撤市情况**

| 药物名称 | 作用机制 | 常见剂量 | 心血管代谢效应 | 心血管结果/撤市原因 |
|-----------------|-----------------------------|-----------------------------------|---------------------------------|-----------------------------|
| 安非他明（例如：Adderall, Dexedrine, Ritalin等） | 中枢神经系统兴奋剂；增加catecholamines | 不同剂量 | 快速但通常不可持续的体重减轻（未明确界定） | 1979年因成瘾潜力被撤市 |
| 芬氟拉明（Pondimin）+ 芬特明（Adipex-P）（Fen-phen） | 5-羟色胺激动剂（芬氟拉明）+ 拟交感神经药物（芬特明） | 超说明书联合使用（Fen-phen） | 与瓣膜病和肺动脉高压相关；1997年自愿撤市 |
| 西布曲明（Meridia） | 5-羟色胺和去甲肾上腺素的前突触再摄取抑制剂 | 每日10–15毫克 | 稍微的体重减轻（约比安慰剂多4–5公斤） | SCOUT试验中增加心肌梗死和中风的风险；2010年撤市 |
| 洛卡塞林（Belviq） | 选择性5-羟色胺2C受体激动剂 | 每日两次10毫克或一次20毫克 | 稍微的体重减轻（约比安慰剂多3–4公斤） | CAMELLIA-TIMI 61试验中未见重大心血管事件；2020年自愿撤市 |
| 麦角（Ma Huang） | 拟交感神经生物碱 | 不同剂量的膳食补充剂 | 体重减轻（效果不明确）和能量增强 | 2004年因高血压、中风、心肌梗死和心律失常风险被禁止 |
| CAMELLIA-TIMI 61 | 洛卡塞林在超重和肥胖患者中的心血管和代谢效应 | 一项关于洛卡塞林的心血管和代谢效果的研究 | 主要心血管事件（MACE）和心肌梗死（MI） |

**由于心血管副作用导致的抗肥胖药物撤市**

适度体重减轻（通常为基线体重的5%至10%）与临床显著的心血管代谢风险因素改善相关[3]。在“糖尿病健康行动”（Look AHEAD）研究中，接受密集生活方式干预的2型糖尿病（T2D）超重和肥胖患者平均在1年内减轻了8.6%的体重，同时血压、甘油三酯和血红蛋白A1c也有所下降。观察到剂量与效果之间的关系，即更大的体重减轻伴随着更明显的改善[1,4]。2007年，FDA修订了其关于体重管理产品的指导方针。为了获得FDA的批准，减肥药物试验必须持续至少1年，并且必须证明与安慰剂相比平均体重减轻至少5%，或者至少有35%的有效治疗组患者实现了≥5%的体重减轻[5]。然而，通过生活方式干预实现的体重减轻可能与AOMs的效果不同。一些药物，特别是拟交感神经药物，可能会提高心率[6]或血压[7]，FDA要求已批准的药物进行长期的心血管结果试验[6]。几种AOMs最初显示出希望，但在结果研究或上市后监测中出现了严重的心血管副作用后最终被撤出市场（图1和表1）。

**GLP-1受体激动剂在肥胖管理中的角色**

GLP-1受体激动剂或共激动剂的出现改变了肥胖管理的方式。最初为2型糖尿病开发的利拉鲁肽、塞马鲁肽和替扎帕肽已被证明可以显著且持续地减轻体重，并显著改善心血管代谢指标。在高风险人群中，使用利拉鲁肽和塞马鲁肽的随机试验也显示出了主要不良心血管事件的减少。此外，塞马鲁肽和替扎帕肽在射血分数保留的心力衰竭患者中也表现出益处。总体而言，GLP-1受体激动剂或共激动剂具有很大的潜力，但关于其在更广泛人群中的长期安全性和效果仍存在疑问。抗肥胖药物的审批和撤市历史强调了上市后监测的重要性。随着证据的积累，疗效与安全之间的平衡将指导GLP-1受体激动剂或共激动剂在肥胖管理和降低心血管风险方面的最佳使用。关于其心血管代谢效应的证据仍然有限。在高血压患者中，纳曲酮-安非他酮与安慰剂相比未显示出显著的血压效果[22]。在2型糖尿病患者中，纳曲酮-安非他酮使Hemoglobin A1c降低了0.6%，并在12个月内平均减少了5.0%的体重[23]。然而，在一项涉及8,910名参与者的大型随机对照试验（RCT）中，中期分析显示纳曲酮-安非他酮与安慰剂相比对主要心血管不良事件（MACE）率没有影响。由于试验提前终止，无法评估预先规定的非劣效性边际值1.4[24]。这种治疗的心血管安全性仍然不确定，目前正在进行一项新的、样本量足够的心血管结局试验（NCT06098079）以填补这一空白。

**GLP-1受体激动剂或共激动剂及其心血管效应**

几十年来，食欲抑制剂（AOM）的研发历程充满了产品的批准与撤回，主要是因为心血管并发症。与此同时，某些糖尿病疗法也暴露出了以前未被重视的心血管风险，这促使美国食品药品监督管理局（FDA）要求进行上市后的心血管结局试验[25]。然而，最初用于2型糖尿病管理的GLP-1受体激动剂开启了一个肥胖管理的新时代。通过增加饱腹感和减少食物摄入，GLP-1受体激动剂显著促进了体重减轻。目前，有三种注射型GLP-1受体激动剂获得了FDA的长期体重管理批准：
- 利拉鲁肽（Saxenda，诺和诺德，每日3.0毫克），2014年12月获批；
- 塞马鲁肽（Wegovy，诺和诺德，每周2.4毫克），2021年6月获批；
- 锡拉鲁肽（Zepbound，礼来，每周最高15毫克），2023年11月获批（表2和图1）。

**表2. 目前批准的减肥药物及其心血管效应**

| 药物类别 | 通用名（商品名） | 作用机制 | 典型剂量 | 心血管代谢效应 | 心血管结局数据 |
|--------|-------------|---------|------------|------------|
| 非GLP-1减肥药物 | 奥利司他（Xenical，Alli） | 胃肠道脂肪酶抑制剂（防止脂肪吸收） | 每日三次120毫克（Xenical），每日三次60毫克（Alli） | 处方药；约5%的体重减轻；可降低收缩压、低密度脂蛋白胆固醇和HbA1c；可能帮助预防2型糖尿病 | 无专门的心血管结局试验 |
| | 芬特明（Adipex-P等） | 安非他明类似物，交感神经刺激性食欲抑制剂 | 每日15-37.5毫克（短期使用） | 体重减轻程度不一；可能增加心率和血压 | 有限的长期数据；对心血管疾病患者禁用 |
| | 芬特明-托吡拉西坦（Qsymia） | 交感神经刺激性 + GABA受体调节剂 | 每日3.75/23毫克，随后增至每日15/92毫克 | 约10%的体重减轻；改善收缩压、低密度脂蛋白胆固醇和HbA1c | 无专门的心血管结局试验；观察数据显示无心血管事件增加 |
| | 纳曲酮-安非他酮（Contrave） | 阿片受体拮抗剂 + 多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂 | 每日一次8/90毫克，随后增至每日两次32/360毫克 | 约5%的体重减轻；相比其他AOM，心血管风险因素的益处较少 | 与安慰剂相比，MACE无差异 |

**GLP-1受体激动剂或共激动剂**

- **利拉鲁肽（Saxenda）**：GLP-1受体激动剂，延缓胃排空，增加饱腹感，减少食欲。每日皮下注射3.0毫克，平均体重减轻约8%；收缩压、低密度脂蛋白胆固醇降低；心率略有增加。
- LEADER试验（2型糖尿病患者）：减少主要心血管不良事件（MACE）、心血管死亡和全因死亡率；无专门的心血管试验。

- **塞马鲁肽（Wegovy）**：GLP-1受体激动剂，延缓胃排空，增加饱腹感。每周皮下注射2.4毫克，体重减轻6%-15%；腰围减少（最多14厘米），收缩压降低约6毫米汞柱，HbA1c降低。
- SELECT试验（涉及肥胖和心血管疾病的非2型糖尿病患者）：主要心血管不良事件减少20%；心血管死亡略有降低但无统计学意义。

- **锡拉鲁肽（Zepbound）**：双重GIP/GLP-1受体共激动剂，延缓胃排空，增加饱腹感。每周皮下注射最高15毫克，体重减轻15%-20%；腰围减少（最多19厘米），收缩压降低约8毫米汞柱，低密度脂蛋白胆固醇降低约9%，HbA1c降低约2%。
- SUMMIT试验正在进行中，旨在评估锡拉鲁肽在心力衰竭保留射血分数（HFpEF）患者中的心血管结局，包括心血管死亡和心力衰竭住院的综合指标。

**注释：**
- Liraglutide和semaglutide与天然GLP-1具有结构相似性，而tirzepatide是一种双重GIP/GLP-1受体共激动剂[26]。
- 利拉鲁肽是首个获批用于体重管理的GLP-1类似物。在SCALE试验中，3,731名无2型糖尿病但患有肥胖或超重的参与者每天服用3毫克利拉鲁肽56周后，平均体重减轻约8%，同时腰围减少约8厘米，收缩压降低约4毫米汞柱，低密度脂蛋白胆固醇降低约8%。RCTs中观察到心率增加，这引发了潜在的安全性担忧，因为心率增加通常被视为不良反应[28]。
- LEADER试验是首个评估高心血管风险2型糖尿病患者长期心血管结局的GLP-1受体激动剂试验。利拉鲁肽显著降低了主要心血管不良事件和心血管死亡率。
- SEMAGLUtone基于STEP试验结果被批准用于成人肥胖或超重的长期体重管理（无论是否患有2型糖尿病）。在STEP 1-4试验中，相对于安慰剂，体重减轻6.2%-14.8%，2年内的减轻效果更明显。
- SELECT试验首次研究了GLP-1受体激动剂在患有心血管疾病的非2型糖尿病患者中的心血管效应。Semagluotide使主要心血管不良事件减少20%，但未达到统计学显著性。
- Tirzepide在SURMOUNT-1和SURMOUNT-2试验中显示出减肥效果和对心血管的益处，包括减少心血管死亡和心力衰竭住院的风险。

**GLP-1受体激动剂或共激动剂在心力衰竭和肥胖患者中的应用**

心力衰竭保留射血分数（HFpEF）常常与肥胖、糖尿病和其他心血管代谢紊乱相关。因此，能够减轻体重、改善心血管代谢状况和炎症的减肥药物可能具有治疗潜力。两项试验（STEP HFpEF和STEP HFpEF DM）表明，semaglutide在HFpEF患者中显示出临床效益，但未显著减少急诊就诊、心力衰竭住院或死亡率。SUMMIT试验显示，与安慰剂相比，tirzepide降低了心血管死亡或心力衰竭住院的综合指标。

**关于GLP-1受体激动剂的讨论**

GLP-1受体激动剂在心力衰竭保留射血分数（HFpEF）患者中的应用表明，这些药物可能对肥胖、糖尿病和其他心血管代谢紊乱患者有益。然而，在心力衰竭射血分数降低（HFrEF）患者中，利拉鲁肽并未改善临床稳定性和左心室射血分数。相反，其他研究显示GLP-1受体激动剂可能与不良结局增加相关。此外，GLP-1受体激动剂的多效作用机制表明它们可能在心血管保护中发挥重要作用，但还需要更多研究来确认其长期益处和最佳治疗策略。从过去的经验中应该吸取教训：芬氟拉明-苯丙胺仅在上市后出现瓣膜病和肺动脉高压的报告后才被撤出市场。同样，对一项大规模洛卡塞林试验数据的后分析揭示了其与癌症发病率增加之间可能存在的关联。这些教训强调了持续进行GLP-1疗法现实世界安全监测的必要性。此外，关于肥胖患者的心血管代谢效应和心血管结局、非糖尿病但中风或心肌梗死高风险个体的情况、停止使用GLP-1受体激动剂或共激动剂治疗的患者，以及那些常被排除在临床试验之外的老年患者（他们可能对长期治疗有不同的反应）的心血管益处，仍有许多重要问题尚未解决。此外，还需要开展研究来确定维持减肥效果和心血管保护作用所需的最佳剂量或减少剂量。另外，目前尚不清楚仅通过生活方式的改变是否能够实现持续的体重减轻和心血管益处，或者在停止使用GLP-1受体激动剂治疗的患者中，转向更经济实惠的非GLP-1减肥药物是否可以作为一种可行的长期替代方案[66]。

**结论**
在过去几十年中，减肥药物领域取得了显著的发展，既经历了明显的挫折，也取得了最新的突破。早期的减肥药物通常只能提供温和的体重减轻效果，并最终因严重的心血管风险而被撤出市场。后来的药物，如奥利司他、苯丙胺-托吡酯和纳曲酮-安非他酮，提供了替代治疗方法，但缺乏长期的心血管结局数据。GLP-1受体激动剂或共激动剂（包括利拉鲁肽、塞马鲁肽和替扎帕肽）通过实现显著且持续的体重减轻以及良好的心血管代谢效应，彻底改变了减肥治疗的方式。像LEADER和SELECT这样的研究展示了GLP-1受体激动剂在改善肥胖患者及具有高风险心血管疾病（无论是否伴有2型糖尿病）的心血管结局方面的潜力。然而，它们对单纯肥胖个体的全面心血管影响仍不确定。肥胖相关性心力衰竭（HFpEF）患者的症状改善和有利的心血管结局令人鼓舞，这可能为这种类型的心力衰竭开辟了新的治疗途径。长期的安全监测和持续的研究对于确定GLP-1受体激动剂或共激动剂在肥胖相关心血管疾病中的最佳作用以及指导更安全、更有效的治疗策略至关重要。

**作者贡献**
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作者声明与本手稿的内容无关的任何财务利益冲突。

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由于本研究中未生成或分析任何数据集，因此不适用数据共享的规定。