《Diabetes & Vascular Disease Research》：Circulating lysophosphatidylethanolamine species are associated with pericoronary adipose tissue inflammation and coronary atherosclerotic burden in type 2 diabetes
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**背景**
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）涉及超越传统胆固醇谱的脂质代谢改变。研究人员检验了特定血浆脂质组学特征是否与冠状动脉周围脂肪组织（pericoronary adipose tissue，PCAT）炎症及冠
**背景**
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）涉及超越传统胆固醇谱的脂质代谢改变。研究人员检验了特定血浆脂质组学特征是否与冠状动脉周围脂肪组织（pericoronary adipose tissue，PCAT）炎症及冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）负荷相关。
**方法**
这项横断面分析纳入了来自GADA研究的176例T2DM受试者。PCAT炎症通过脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI）测量，CAD负荷通过Gensini/SYNTAX评分评估，血浆脂质种类通过靶向液相色谱-质谱联用（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS）检测。研究人员采用多变量回归分析以识别与FAI和CAD负荷相关的脂质种类。对于同时与两者相关的脂质种类，进行了中介分析。
**结果**
研究人员量化了20个脂质类别中的660种脂质分子种类。5种脂质种类与FAI相关：鞘磷脂（sphingomyelin，SM）(34:4)、磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine，PC）(16:0/20:4)、溶血磷脂酰乙醇胺（lysophosphatidylethanolamine，LPE）(18:1)、LPE (20:4)和LPE (18:2)。在调整临床危险因素、传统脂质指标、甘油三酯和高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）后，这3种LPE种类仍与Gensini和SYNTAX评分独立相关。中介分析表明，FAI部分介导了这些LPE种类与CAD负荷之间的关联。
**结论**
在T2DM患者中，循环LPE (18:1)、LPE (20:4)和LPE (18:2)与PCAT炎症及CAD负荷均相关。这些发现提示LPE代谢改变是一种超越传统脂质和血糖指标的、与残余动脉粥样硬化负荷相关的脂质-炎症特征。
**2型糖尿病中循环溶血磷脂酰乙醇胺种类与冠状动脉周围脂肪组织炎症及冠状动脉粥样硬化负荷相关性的系统解读**
**一、研究背景与科学问题**
冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）在2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者中仍然具有较高的发病率和死亡率，即使传统危险因素已得到规范治疗。低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是动脉粥样硬化的公认致病因素，降低LDL-C始终是心血管预防的核心策略。然而，在临床实践中，尽管接受了降脂和降糖治疗，T2DM患者仍可能具有显著的冠状动脉粥样硬化负荷。这种残余负荷提示传统胆固醇和血糖指标并不能完全反映糖尿病动脉粥样硬化的代谢风险轮廓。
T2DM中的脂质代谢在多个层面发生改变。除LDL-C和甘油三酯（triglyceride，TG）外，糖尿病还与富含甘油三酯的脂蛋白及其残粒、脂蛋白(a)、鞘脂、甘油磷脂和溶血磷脂的变化相关。这些脂质种类不仅是细胞膜的结构组分，其中一些还作为生物活性介质参与炎症、氧化应激、内皮功能障碍和免疫细胞信号传导，从而促进动脉粥样硬化的发病。脂质组学技术的进展使得对循环脂质分子种类的详细分析成为可能，为检测常规血脂测量无法捕获的非胆固醇脂质特征提供了途径。
动脉粥样硬化还受到冠状动脉血管壁周围局部炎症信号的塑造。冠状动脉周围脂肪组织（pericoronary adipose tissue，PCAT）是一种代谢活跃的内分泌和旁分泌组织，通过脂肪因子、细胞因子和脂质介质与相邻冠状动脉沟通。基于冠状动脉计算机断层扫描血管造影（coronary computed tomography angiography，CTA）的脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI）可无创测量PCAT中与炎症相关的变化，并与冠状动脉斑块负荷、高危斑块特征及不良心血管结局相关。
然而，循环脂质组学改变与T2DM局部冠状动脉炎症之间的关系仍不清楚。溶血磷脂因其源于磷脂重塑并参与膜周转、炎症信号传导和血管功能障碍而备受关注。其中，溶血磷脂酰乙醇胺（lysophosphatidylethanolamine，LPE）在糖尿病冠状动脉粥样硬化中的特征研究相对不足，将循环LPE种类与PCAT炎症及血管造影CAD负荷联系起来的数据有限。为此，研究人员利用GADA（Glycation of ApoA-I and Diabetic Atherosclerosis）研究队列，对接受冠状动脉CTA和侵入性冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）的T2DM患者进行了血浆脂质组学分析，旨在识别与PCAT炎症和冠状动脉粥样硬化负荷相关的循环脂质分子种类。
**二、主要技术方法**
该研究为横断面分析，纳入2022年1月至12月期间于瑞金医院同时接受冠状动脉CTA和侵入性CAG的176例T2DM受试者，样本来源于GADA研究队列（ClinicalTrials.gov注册号：NCT05659043）。研究采用靶向液相色谱-质谱联用（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS）平台进行血浆脂质组学分析，经质量控制后保留660种脂质分子种类用于最终分析。PCAT炎症通过CTA-derived FAI评估，以右冠状动脉（right coronary artery，RCA）来源的FAI作为主要测量指标，FAI≥?70.1 HU定义为冠状动脉周围炎症升高。CAD负荷采用Gensini评分和SYNTAX评分进行评估。统计分析包括针对每种脂质种类构建的多变量线性回归和logistic回归模型，调整年龄、性别、体质指数、吸烟状态、高血压病史、估算肾小球滤过率、糖化血红蛋白A1c（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、非高密度脂蛋白胆固醇、TG及log2转换的hsCRP；此外还进行了Bootstrap内部验证、亚组分析和中介分析。
**三、研究结果**
**1. 受试者临床与生化特征**
研究共纳入176例患者（67.0%为男性；中位年龄66岁）。根据冠状动脉周围FAI将患者分为两组：FAI≥?70.1 HU组（提示较高的冠状动脉周围炎症，n=44）和FAI
**2. 与冠状动脉周围炎症相关的五种脂质分子种类的鉴定**
通过LC-MS靶向脂质组学分析，研究队列中鉴定出20个脂质类别和660种不同脂质分子种类。多变量logistic回归识别出4个脂质类别中的9种脂质分子种类与FAI升高相关，多变量线性回归识别出2个类别中的17种脂质分子种类与连续FAI值相关。两种模型的交集确定了5种与FAI持续相关的脂质分子种类：SM (34:4)、PC (16:0/20:4)、LPE (18:1)、LPE (20:4)和LPE (18:2)。在额外调整他汀类药物治疗的敏感性分析中，这5种脂质种类与FAI升高的关联方向保持一致。Bootstrap内部验证进一步显示，3种LPE种类与FAI升高之间具有稳定的正向关联，在1000次重采样中，正向关联方向的比例为98.9%–99.7%。
**3. FAI相关脂质与CAD严重程度的临床关联**
高FAI组患者的Gensini和SYNTAX评分显著更高，且FAI值与这两个评分呈正相关。多变量线性回归分析显示，LPE (18:1)、LPE (20:4)和LPE (18:2)在调整临床和生化协变量后与Gensini和SYNTAX评分均相关。相比之下，SM (34:4)和PC (16:0/20:4)与两种血管造影评分的关联不一致或较弱。亚组分析中，3种LPE种类与CAD负荷的关联在不同年龄和性别分层中基本一致，且在接受他汀类药物治疗或hsCRP<2 mg/L的参与者中最为明显。
**4. FAI在LPE种类与CAD负荷关联中的中介分析**
中介分析显示，FAI部分介导了每种LPE种类与血管造影CAD负荷之间的关联。对于Gensini评分，间接效应为1.61至1.82，中介比例分别为17.83%、22.01%和22.06%；对于SYNTAX评分，间接效应为0.69至0.78，中介比例分别为19.62%、24.98%和23.83%。所有模型中直接关联仍然显著，表明存在部分而非完全的中介效应。总体而言，FAI解释了LPE-CAD负荷关联的约五分之一至四分之一，残余直接关联提示存在FAI未捕获的其他通路。
**四、讨论与结论**
PCAT是围绕冠状动脉的重要局部炎症分区。与hsCRP等全身性炎症标志物不同，PCAT来源的影像学信号可能反映冠状动脉微环境中的即时炎症活性。本研究观察到FAI升高组患者的Gensini和SYNTAX评分较高，FAI与血管造影疾病负荷呈正相关，支持FAI作为T2DM患者冠状动脉炎症负荷无创标志物的应用价值。值得注意的是，所观察到的脂质关联在调整hsCRP后仍然存在，提示特定的脂质组学信号可能捕获了全身性炎症未能完全反映的信息。
研究中最一致的信号涉及3种LPE种类。这些种类与FAI及两种血管造影评分均相关，且独立于传统脂质参数和hsCRP。方差膨胀因子评估支持它们各自的独立统计贡献，尽管它们具有结构相似性。LPE主要通过磷脂重塑生成，包括磷脂酶A1或A2水解磷脂酰乙醇胺，以及肝脏和肺等组织中的再酰化相关通路。在代谢性疾病中，磷脂酶活性改变和脂肪组织功能障碍可能重塑溶血磷脂代谢，这为循环LPE种类与T2DM冠状动脉周围炎症之间的关联提供了生物学合理性。
在识别的3种LPE种类中，含有花生四烯酸（在sn-2位）的LPE (20:4)尤其值得关注。花生四烯酸是促炎性类花生酸（包括前列腺素和白三烯）的公认前体。磷脂酶A2介导的LPE (20:4)裂解可能释放花生四烯酸，助长血管壁和冠状动脉周围脂肪组织内的局部炎症级联反应。这提示LPE (20:4)可能不仅是膜周转的标志物，还可能积极参与糖尿病冠状动脉粥样硬化相关的促炎微环境。
中介研究结果与LPE代谢改变部分通过局部冠状动脉周围炎症与冠状动脉粥样硬化负荷相关的模型相符，但不能证实因果关系。残余直接关联提示存在其他LPE相关机制，如全身性炎症、内皮功能障碍、斑块脂质重塑或未测量的代谢因素。鉴于该研究的横断面设计，这些中介估计应仅视为合理间接通路的统计学证据。研究局限包括横断面设计无法确定时间顺序或因果性、单中心中等样本量、仅纳入T2DM患者限制了对非糖尿病人群的推广性，以及无法排除未测量混杂因素的影响。
**结论**：在T2DM患者中，循环LPE (18:1)、LPE (20:4)和LPE (18:2)与PCAT炎症和血管造影CAD负荷均相关。探索性中介分析提示FAI可能部分解释这些关联。这些发现指向LPE代谢改变是一种超越传统脂质和血糖测量的、与残余动脉粥样硬化负荷相关的脂质-炎症特征。未来需要前瞻性和机制性研究来验证这些观察结果，并阐明LPE种类在糖尿病冠状动脉粥样硬化中的作用。该研究发表在《Diabetes》杂志。
