切除术后检测到基因型特异性HPV的女性中复发性CIN2+风险的异质性：一项队列研究

《Journal of Neurologic Physical Therapy》：Heterogeneity in Risk of Recurrent CIN2+ Among Women With Genotype-Specific HPV Detected After Excision: A Cohort Study

　　

目标：评估锥切术后按人乳头瘤病毒（HPV）基因型、HPV检测时间和锥切切缘状态分层的高级别宫颈上皮内瘤变2级或更高级别或癌（CIN2+）复发率。材料与方法：我们回顾性分析了一个队列，包括2010–2024年因CIN2+或癌接受锥切治疗且术后4个月以上进行了HPV基因分型检测的未接种疫苗女性。结果按HPV16、HPV18、12种高危类型合并（hrHPV）或阴性分类，并按术后早期（4–12个月）或晚期（>12个月）检测分组。复发经组织学确认，使用Poisson回归估算校正后发病率比（aIRR）。结果：在2628名进行基因分型的女性中，早期HPV16阳性者的CIN2+复发率最高，为每1000人年（py）294例。与早期HPV16阳性相比，12种其他hrHPV类型合并阳性者的复发率较低（每1000 py 34例；aIRR：0.13；95% CI：0.06–0.26），HPV阴性者的复发率更低（每1000 py 2例；aIRR：0.01；95% CI：0.00–0.02）。晚期检测中，HPV16阳性者的复发率仍最高（每1000 py 321例），而12种合并hrHPV基因型的复发率是早期检测的两倍（每1000 py 74例）。切缘阳性与更高的复发风险相关，主要体现在术后早期HPV阳性的女性中。结论：术后HPV基因分型显示CIN2+复发风险存在显著异质性。该模式可能有助于风险分层筛查，并有助于解释含HPV16疫苗接种后报告的复发率降低现象。浸润性宫颈癌仍是重大全球健康负担，且与致癌性人乳头瘤病毒（HPV）基因型之间存在因果关系。1 HPV16是全球主要基因型，HPV16与HPV18合计约占这些癌的3/4，凸显了基因型特异性贡献在预防策略中的重要性。1–3在高级别宫颈上皮内瘤变或癌（CIN2+）锥切术后，5%–15%的女性会出现残留或复发疾病，高危HPV（hrHPV）检测可改善术后监测。4,5持续性HPV16感染似乎比其它hrHPV类型赋予更高的复发风险，与其更强的致癌性和更低的清除率一致。6,7多基因型hrHPV感染也很常见，与单基因型感染相比，持续性或复发风险略有增加，进一步支持了HPV基因分型在术后风险分层中的潜在价值。1,6,8我们决定聚焦于接受手术切除治疗的未接种HPV疫苗的女性，并分析一项队列研究的数据。9目的是评估锥切术后具有明确基因型特异性HPV感染的女性中CIN2+（包括原位腺癌或癌）的复发率，并估算与基因型相关的风险。我们区分了2个HPV检测时间窗，分别为锥切术后早期（4–12个月）和晚期（超过1年）。此外，我们还试图量化切缘阳性对CIN2+复发率的影响。材料与方法我们对一项已发表的回顾性队列研究数据进行了补充分析。9因此，此处仅提供所分析数据集中简要总结。该数据集包括中央实验室处理的宫颈涂片、活检或锥切标本的细胞学、组织学和HPV基因分型记录。记录收集时间为2010至2024年。分析纳入未接种HPV疫苗、因CIN2+（包括原位腺癌）或癌接受初次锥切治疗且术后4个月以上有HPV检测结果的女性。初次锥切定义为启动术后随访的第一次切除治疗；任何后续锥切若组织学确认CIN2+复发则视为结局事件。该时间间隔取自原始研究，被认为是将HPV感染分类为可能持续感染的最低期限。10术后HPV基因分型在研究期间并非所有女性均统一进行。检测作为常规术后随访的一部分进行，反映了随时间演变并结合逐步实施和扩展基于HPV的术后监测的临床实践。因此，HPV基因分型的可用性受日历时期、临床地点和医生依赖的随访实践影响，而非单一标准化研究方案。高危HPV使用Cobas HPV Test（Cobas 4800系统；Roche Molecular Diagnostics，瑞士Rotkreuz）评估。该检测可检测14种高危基因型，单独报告HPV16和HPV18，其余12种基因型（HPV 31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）以合并结果形式提供。HPV结果阴性者被认为未检测到HPV或具有检测未涵盖的基因型。该研究已在ClinicalTrials.gov注册并获得伦理委员会批准。将宫颈切除手术进行的年份和妇科诊所的手术量作为潜在混杂因素。诊所按锥切手术数量分组（>500例、100–500例、<100例），以捕捉15年观察期内筛查活动的变化趋势——结合中央实验室的逐步扩展，锥切年份分为三个5年区间（2010–2014年、2015–2019年、2020–2024年）。HPV检测的时间间隔分为4–6个月、>6–12个月、>12–18个月、>18–24个月和>24个月，以尽量减少不同检测分布的影响。此外，锥切时年龄分为<30岁、30–44岁和>44岁。根据切除标本和/或先前活检的组织学结果，将基线疾病分类为CIN2或CIN3+（包括原位腺癌或癌）。通过p16免疫组化对锥切组织或可用的术前活检材料进行评估，以判断与HPV相关疾病的证据。11切缘状态从组织病理报告中提取。若未注明切缘状态，则记录为未知。主要终点为术后HPV检测后组织学确认的CIN2+复发，无论HPV结果如何。为避免保证时间偏倚，随访和人时计算从HPV检测开始，至CIN2+复发结束；对于未复发的女性，至最后一次组织学或细胞学阴性随访结束。主要结局在2个锥切术后时间窗中评估：4–12个月和>12个月，依据HPV检测时间确定。在HPV阳性女性中，按HPV基因型和切缘状态进一步分层评估复发，使用发病率比比较阴性与阳性切缘。合并感染按层级分类为HPV16 > HPV18 > 其他高危HPV，以确保互斥的基因型分组。分类数据以计数和百分比表示，连续数据以均数±标准差（SD）表示。发病率和回归模型基于检测后的人时。发病率以每1000人年报告。以复发率最高的模式为参考，计算粗发病率比（IRR）及其95%置信区间（CI）。使用Poisson回归估算校正后IRR，选择该模型作为主要推断模型，因为主要效应指标为发病率比，且可纳入人时。预先定义的混杂因素基于临床相关性和数据可得性事先选择，包括年龄、锥切切缘状态、基线组织学、切除年份、临床地点以及锥切与HPV检测之间的间隔。作为敏感性分析，针对HPV基因分型队列潜在选择偏倚，从逻辑回归推导队列纳入的稳定化逆概率权重，并纳入校正Poisson模型。当某亚组未发生CIN复发事件时，使用精确Poisson回归。Kaplan-Meier曲线和log-rank检验作为辅助描述性分析。使用拟合优度统计量评估模型适配性。复发降低率由校正IRR计算得出：100%×(1?IRR)。所有检验为双侧检验，显著性设为0.05。分析使用Prism 10和STATA/SE 18版进行。结果2628名因CIN2+或癌接受锥切治疗的未接种女性中进行了HPV基因分型（图1）。与术后无HPV基因分型数据的女性相比，纳入分析队列的女性主要差异在于锥切日历时期和临床地点手术量，年龄和锥切切缘状态差异较小，基线组织学差异极小（补充表1，补充数字内容1，https://links.lww.com/LGT/A479）。逻辑回归确认纳入独立关联于日历时期、临床地点手术量、年龄和锥切切缘状态，但不关联于基线组织学（补充表2，补充数字内容1，https://links.lww.com/LGT/A479）。在使用这些预测变量的稳定化逆概率加权的敏感性分析中，术后hrHPV阳性与CIN2+复发的关联与常规校正Poisson模型几乎无变化（aIRR：55.2 vs 52.5；补充表3，补充数字内容1，https://links.lww.com/LGT/A479）。图1队列研究流程图。CIN2+表示宫颈上皮内瘤变2级或更高级别及癌；HPV，人乳头瘤病毒。在从HPV检测开始随访的女性中，术后第一年内在1372名检测者中269人（19.6%）HPV阳性，超过1年的1256名检测者中221人（17.6%）HPV阳性（表1）。手术切除时平均年龄为37.3岁（SD±9.0）。早期与晚期HPV检测后的平均随访时间相当，分别为2.4±1.6年和2.4±1.7年。总计115名女性因CIN2+复发接受再次锥切，其中57人在术后第一年检测，58人超过1年后检测。虽然总体HPV阳性最常归因于12种其他hrHPV基因型的合并组（332人，12.6%），但单一最常见基因型为HPV16，在82人（6.0%）早期和61人（4.6%）晚期HPV感染者中检测到。HPV16阳性女性中CIN2+复发较12种其他hrHPV基因型阳性者更常见（65人，2.5% vs 39人，1.5%），无论时间如何。1%的HPV检测女性检测到多种HPV感染。表1接受宫颈上皮内瘤变2级或更高级别（CIN2+）及癌锥切治疗的女性基线特征，按早期和晚期HPV检测分层变量 全部 术后早期（4–12个月） 术后晚期（>12个月）锥切后进行HPV检测的女性人数 2,628 1,372 1,256再次锥切人数，n（%） 115（4.4） 57（4.2） 58（4.6）HPV感染女性人数，n（%） HPV16 143（5.4） 82（6.0） 61（4.9） HPV18 15（0.6） 10（0.7） 5（0.4） HPV16/18 158（6.0） 92（6.7） 66（5.3） 12种hrHPV 332（12.6） 177（12.9） 155（12.3）HPV感染且再次锥切的女性人数，n（%） HPV16 65（2.5） 37（2.7） 28（2.2） HPV18 1（0.0） 0（0.0） 1（0.1） HPV16/18 66（2.5） 37（2.7） 29（2.3） 12种hrHPV 39（1.5） 14（1.0） 25（2.0）HPV感染女性人数 单一，n（%） 461（17.5） 253（18.4） 208（16.6） 多种，n（%） 29（1.1） 16（1.2） 13（1.0） 锥切时平均年龄（岁）（SD） 37.3（9.0） 38.4（9.2） 36.0（8.7） 平均随访年数（SD） 2.4（1.7） 2.4（1.6） 2.4（1.7） 锥切至HPV检测平均年数（SD） 2.1（2.5） 0.6（0.2） 3.6（2.8）年龄分组，n（%） <30岁 546（20.8） 243（17.7） 303（24.1） 30–44岁 1,557（59.2） 773（56.3） 784（62.4） >44岁 525（20.0） 356（25.9） 169（13.5）锥切至HPV检测时间分组，n（%） 4–6个月 364（13.9） 364（26.5） 0（0.0） 6–12个月 1,006（38.3） 1,006（73.3） 0（0.0） 12–18个月 345（13.1） 0（0.0） 345（27.5） 18–24个月 211（8.0） 0（0.0） 211（16.8） >24个月（%） 702（26.7） 0（0.0） 702（55.9）因以下情况锥切的女性人数，n（%） CIN2 913（34.7） 480（35.0） 433（34.5） CIN3 1,640（62.4） 852（62.1） 788（62.7） 癌 75（2.9） 40（2.9） 35（2.8）因以下情况再次锥切的女性人数，n（%） CIN2 33（1.3） 11（0.8） 22（1.8） CIN3 76（2.9） 42（3.1） 34（2.7） 癌 6（0.2） 4（0.3） 2（0.2）锥切切缘状态的女性人数，n（%） 阳性 404（15.4） 215（15.7） 189（15.0） 阴性 1,991（75.8） 1,030（75.1） 961（76.5） 未知 233（8.9） 127（9.3） 106（8.4）锥切时检测到HPV的女性人数，n（%） 否 62（2.4） 32（2.3） 30（2.4） 是 1,909（72.6） 1,176（85.7） 733（58.4） 未知 657（25.0） 164（12.0） 493（39.3）妇科诊所女性人数，n（%） >500例切除 2,126（80.9） 1,104（80.5） 1,022（81.4） 100–500例切除 467（17.8） 259（18.9） 208（16.6） <100例切除 35（1.3） 9（0.7） 26（2.1）按锥切年份的女性人数，n（%） 2010–2014年 286（10.9） 3（0.2） 283（22.5） 2015–2019年 1,052（40.0） 414（30.2） 638（50.8） 2020–2024年 1,290（49.1） 955（69.6） 335（26.7）注：由于四舍五入，百分比之和不等于100%。CIN2表示宫颈上皮内瘤变2级；CIN3，宫颈上皮内瘤变3级；12种hrHPV，12种高危HPV基因型（31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）。无论锥切切缘状态如何，早期HPV16阳性者CIN2+复发率为每1000人年294例，而至少一种12种其他hrHPV基因型阳性者复发率为每1000 py 34例（表2）。HPV18阳性女性中未记录CIN2+复发，而全部14种检测基因型均阴性者的复发率为每1000 py 2例。表2按早期和晚期HPV检测分层的术后HPV状态及宫颈上皮内瘤变2级或更高级别和癌的复发率术后HPV检测时间 HPV检测结果 HPV感染女性人数（%） 例

CIN2+复发
人年（py）
CIN2+复发率/1000 py（95% CI）
cIRR（95%）
aIRR（95% CI）
CIN2+复发风险降低（%）
早期（4–12个月）
HPV16：82（6.0%），371，26294（213–406），参照，参照
HPV18：10（0.7%），0，21，0（0–178），0.11（0.00–0.51）<.001，0.15（0.00–0.71）.017，85（29–100）
12种hrHPV：177（12.9%），144，113，4（20–58），0.12（0.06–0.22）<.001，0.13（0.06–0.26）<.001，87（74–94）
无HPV：1103（80.4%），62,692，2（1–5），0.01（0.00–0.02）<.001，0.01（0.00–0.02）<.001，99（98–100）
多重感染：16（5.9%），626，233（105–519），参照，参照
单型感染：253（94.1%），4553，185（63–113），0.36（0.13–0.99）.048，0.26（0.10–0.65）.004，74（35–90）
晚期（>12个月）
HPV16：61（4.9%），2887，321（222–465），参照，参照
HPV18：5（0.4%），111，89（13–631），0.28（0.03–3.03）.293，0.17（0.01–2.66）.207，83（<0–99）
12种hrHPV：155（12.3%），2533，74（50–110），0.23（0.12–0.44）<.001，0.23（0.12–0.45）<.001，77（55–88）
无HPV：1035（82.4%），42,571，2（1–4），0.00（0.00–0.01）<.001，0.00（0.00–0.01）<.001，100（99–100）
多重感染：13（5.9%），624，247（111–549），参照，参照
单型感染：208（94.1%），4841，117（88–155），0.48（0.17–1.36）.167，0.69（0.21–2.27）.540，31（<0–79）

模型已对锥形切除时的分组年龄、锥切切缘状态、分层切除年份、分组临床部位、锥形切除与HPV检测之间的分层间隔时间以及基线病变严重程度（定义为CIN2与CIN3+，包括癌）进行调整。
aIRR指校正后的发病率比（95%置信区间）；cIRR指粗发病率比（95%置信区间）；12 hrHPV指12种高危HPV基因型（31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）；多重感染指多重感染（≥2种基因型），包括HPV16和/或HPV18（无论是否同时伴有其他12种高危HPV基因型中的任意一种）；无HPV指HPV检测结果为阴性，表示未检测到HPV或感染了检测所针对HPV基因型以外的基因型；单型感染指仅感染HPV16、HPV18或12种其他高危HPV基因型中的任意一种。

与早期HPV16感染相比，对其他任何HPV基因型阳性或检测结果阴性的女性，其CIN2+复发风险显著降低，aIRR分别为：HPV18为0.15（95% CI：0.00–0.71）；至少感染其他12种hrHPV基因型中的一种为0.13（95% CI：0.06–0.26）；检测结果阴性为0.01（95% CI：0.00–0.02）。排除HPV18阳性女性后，这些结果展示于Kaplan-Meier曲线中（图2）。在辅助性的log-rank分析中，不同HPV基因型组之间的无复发随访时间在早期和晚期检测时间窗内均存在显著差异（均p<.0001）。

图2：从术后HPV检测开始随访期间，宫颈上皮内瘤变2级及以上及宫颈癌的复发概率：(A) 在锥形切除后4–12个月进行HPV检测，(B) 在锥形切除后12个月以上进行HPV检测。带状区域表示95%置信区间，分别对应CIN2+、12种hrHPV和无HPV组。比较所显示HPV组的辅助性log-rank检验结果在两个面板中均为p<.0001。CIN2+指宫颈上皮内瘤变2级及以上及宫颈癌；12 hrHPV指12种高危HPV基因型（31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）；无HPV指HPV检测结果为阴性，表示未检测到HPV或感染了检测所针对HPV基因型以外的基因型。

在切除后1年以上检测到的晚期HPV16感染，其CIN2+复发率为每1000 py中321例。尽管HPV18阳性女性中仅发生1例CIN2+复发，但其aIRR为0.17（95% CI：0.01–2.66），与晚期HPV16感染相比未显示出统计学意义上的显著差异。相比之下，至少感染其他12种hrHPV基因型中的一种的女性复发率为每1000 py中74例，与统计学上显著的aIRR 0.23（95% CI：0.12–0.45）相符。HPV检测结果阴性的女性复发风险极低（每1000 py中2例）。

早期多重HPV感染与早期单型感染相比，其CIN2+复发率更高（每1000 py中233例 vs 85例；表2）。相应地，早期单型感染与复发率降低74%（95% CI：35%–90%）相关。在晚期检测到HPV的女性中，单型感染与多重HPV感染相比复发率降低31%，但该差异未具有统计学显著性（aIRR：0.69；95% CI：0.21–2.27）。

在早期HPV感染的女性中，锥切切缘阳性与CIN2+复发风险增加相关（图3）。在HPV16或HPV18阳性（HPV16/18）的女性中，切缘阳性与阴性相比，复发率从461例降至163例（每1000 py）。相应地，切缘阴性与复发风险显著降低相关（aIRR：0.30；95% CI：0.13–0.70）。在至少感染其他12种hrHPV基因型中的一种的女性中，也观察到类似的降低（aIRR：0.16；95% CI：0.05–0.54）。在HPV检测结果阴性的女性中，CIN2+复发率总体较低，但切缘阳性者高于切缘阴性者（每1000 py中13例 vs <1例；图3）。

图3：根据锥切切缘状态和术后HPV检测时间，宫颈上皮内瘤变2级及以上及宫颈癌的复发率，并附有比较阴性与阳性切缘的校正发病率比。模型已对锥形切除时的分组年龄、基线组织学、分层切除年份、分组临床部位以及锥形切除与HPV检测之间的分层间隔时间进行调整。aIRR指比较阴性与阳性锥切切缘的校正发病率比（95%置信区间）；CIN2+指宫颈上皮内瘤变2级及以上及宫颈癌；HPV16/18指HPV16和/或HPV18；12 hrHPV指12种高危HPV基因型（31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68）；IR CIN2+指从HPV检测之日起每1000人年CIN2+复发的发病率（95%置信区间）；无HPV指HPV检测结果为阴性，表示未检测到HPV或感染了检测所针对HPV基因型以外的基因型。

在锥形切除后1年以上检测到的晚期HPV阳性，与切缘阳性和阴性之间CIN2+复发率无统计学意义上的显著差异相关，尽管切缘阴性者复发率较低，尤其是在HPV16/18阳性女性中。然而，由于阳性切缘HPV16/18阳性女性的IR置信区间较宽，其估计值存在不确定性。

讨论
将HPV检测按距锥形切除的时间分为早期或晚期，揭示了不同的CIN2+复发风险模式。然而，这种分类应理解为一种基于时间的实用性区分，而非持续性、再激活或新获得感染的确定性标志。CIN2+复发风险在HPV16阳性女性中最高，在锥形切除后一年内及之后检测到的，分别为每1000 py中约290和320例。至少感染其他12种hrHPV基因型中的一种的女性复发率明显较低，无论时间如何，与HPV16阳性女性相比至少降低77%。同样，HPV18阳性与较低的复发风险相关：早期HPV18检测后无复发发生，晚期检测后仅1例复发，与HPV16相比降低超过80%。正如预期，HPV阴性女性的复发风险极低但并非为零，每1000名女性每年少于2例，这可能反映了感染了该14型检测所未涵盖的hrHPV基因型。与HPV16阳性相比，HPV阴性女性的复发率可忽略不计，相应降低超过99%。

在我们的研究中，所有多重HPV感染均包含HPV16，这可能解释了为什么无论时间如何，其复发风险都类似于单型HPV16阳性。尽管晚期单型感染与多重感染相比复发风险降低31%，但该差异并不具有决定性，提示切除后1年以上新获得或复发性HPV感染可能产生影响。

锥切切缘阳性表现为一个额外的高风险因素，尤其是在术后早期HPV阳性的女性中。在HPV16/18阳性或感染其他12种hrHPV型中任何一种的女性中，切缘阳性与阴性相比，复发风险分别高出近3倍和6倍。即使在HPV阴性的女性中，复发率也根据切缘状态而相差每1000 py中13例。当HPV感染在切除后1年以上被记录时，切缘阴性与复发风险降低40%–82%相关，但证据并不充分。在较长间隔时间检测到的HPV可能反映了持续性、再激活、再感染或新获得感染，这可以解释为什么切缘状态不如在第一年内检测到的情况那样具有信息量。这一模式也与晚期术后HPV阳性女性中观察到的持续复发风险一致。

与我们的研究结果一致，先前的研究表明HPV16是切除后CIN2+复发最强的与hrHPV相关的风险因素。一些研究者将此增加的死亡风险与切除前后检测到的HPV16/18联合阳性联系起来。然而，大多数研究仅在切除后18个月内对HPV感染进行一次评估，未能区分持续性感染与复发性或新获得感染。HPV16的主要影响可能由其与其他基因型相比更低的清除率所解释。与此一致，我们研究中CIN2+复发率根据HPV检测时间而有所不同，尤其是对于16型。

两项或更多HPV基因型的共同感染也可能增加CIN2+复发的风险，正如一项纳入在切除前不久或切除时具有基因型特异性感染证据的研究的meta分析所示。然而，合并效应大约对应40%的增加，并且HPV16似乎增强了其他hrHPV基因型的影响。在一项研究中，术后HPV阴性与1%的CIN2+复发风险相关，与我们的发现一致。因此，HPV检测阴性表明CIN2+复发风险低至可忽略不计。迄今为止仅有一项先前的研究提出，这些复发风险可能因锥切切缘阳性而增加，尤其是宫颈管端切缘阳性。然而，切缘状态与晚期HPV感染之间的关系尚未得到充分研究。

我们的研究的主要贡献是基于术后HPV阳性对CIN2+复发风险进行综合评估，重点关注HPV16、HPV18和12种其他高危基因型的合并组，同时考虑锥切切缘状态和多重感染。这些发现来源于15年间常规收集的数据，并且据我们所知，代表了最大的已发表队列之一，该队列针对基因型特异性的术后复发风险进行研究。将第一年内HPV检测定义为早期，将锥形切除1年后的检测定义为晚期，提供了一种实用但近似的方法来区分可能的持续性感染与复发性或新获得感染。

值得注意的是，我们发现HPV16以外hrHPV基因型女性的复发风险降低约70%–80%。这与一项评估含HPV16疫苗研究的meta分析中报告的约70%的CIN2+复发降低基本一致，无论时间如何。然而，由于我们的研究未评估疫苗效果，因此这种比较应被解释为假设生成性的，并支持HPV16驱动复发潜在重要性的说法，而非作为疫苗效果证据。

我们的研究存在一些局限性。首先，并非所有接受切除的女性都可以进行HPV分型，因为15年研究期间术后HPV检测是逐步引入的，并部分取决于临床部位和常规随访实践。这可能会引入选择偏倚，并限制HPV检测队列的代表性。然而，纳入和未纳入女性的补充比较以及使用稳定化逆概率加权的敏感性分析显示，结果与传统校正模型相似，表明术后hrHPV阳性与复发之间的主要关联对队列纳入的可测量差异具有稳健性。其次，锥形切除前的HPV分型和连续术后HPV检测未系统可用。因此，无法在个体层面可靠地区分持续性HPV感染与再激活、复发性感染或新获得感染；锥形切除与HPV检测之间的间隔仅作为早期与晚期检测的实用性替代指标使用。第三，HPV18阳性女性数量有限，仅1例CIN2+复发，导致HPV18特异性估计值不稳定，且置信区间较宽。第四，共同感染的分层分类确保了基因型组之间互斥，但阻止了对特定基因型组合和相互作用的单独评估。最后，HPV状态在锥形切除后及可变时间点确定，如果检测时间与潜在复发风险相关，这可能引入偏倚。为最小化保证时间偏倚，随访从HPV检测开始，分析基于检测后的人时；锥形切除与HPV检测之间的间隔也作为调整变量纳入。

总之，HPV16阳性与最高的CIN2+复发风险相关，无论是在锥形切除后第一年内检测到还是较晚检测到，其风险始终居高不下。相比之下，其他hrHPV基因型相关的复发率与HPV16相比，早期检测时至少降低80%，晚期检测时降低70%。在早期检测到HPV感染的女性中，锥切切缘阳性显著增加复发风险，而在晚期检测到感染的女性中，这种关联未得到明确证实。

这些发现可能增进对特定基因型 CIN2+ 复发的理解，并为基于风险分层的治疗后筛查提供依据。它们还可能有助于解释在接受锥切术治疗的女性中，HPV 疫苗接种所报告的复发减少幅度。