《Nutrition and Health》：Preconception nutritional supplementation and behavioral interventions and their association with maternal and neonatal health: A systematic review and meta-analysis
编辑推荐：
背景：孕前健康状况影响妊娠结局，不良营养和健康相关行为与贫血、子痫前期和胎儿生长受限有关。尽管这些不良结局日益受到关注，但关于孕前营养和行为干预的证据仍然有限、分散且综合不一致。
目的：综合关于孕前营养补充和行为干预在支持母婴健康结局方面作用的证据。
方法：研
背景：孕前健康状况影响妊娠结局，不良营养和健康相关行为与贫血、子痫前期和胎儿生长受限有关。尽管这些不良结局日益受到关注，但关于孕前营养和行为干预的证据仍然有限、分散且综合不一致。
目的：综合关于孕前营养补充和行为干预在支持母婴健康结局方面作用的证据。
方法：研究人员按照系统综述和Meta分析首选报告条目（PRISMA）指南进行了一项系统综述和Meta分析，研究方案已在PROSPERO注册（#CRD42024592645）。通过六个数据库检索了从建库至2024年10月1日发表的研究。共有24项研究符合纳入标准，包括随机、非随机和前后对照研究，研究对象为18-45岁计划妊娠或处于妊娠间隔期的女性。孕前干预包括营养补充（如叶酸、钙、多种微量营养素）和行为/生活方式策略（如咨询、饮食、身体活动）。研究人员按干预类型和结局分别分析结果。两名评审员独立筛选研究并提取数据。使用RevMan软件进行Meta分析。使用Cochrane偏倚风险工具RoB 2和ROBINS-I评估偏倚风险，并使用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）工具对证据确定性进行评级。
结果：纳入的研究提示，生活方式干预降低了妊娠期糖尿病（GDM）的风险（风险比（RR）：0.76；95%置信区间（CI）：0.60–0.95），降低了妊娠期体重增加（GWG）（均差（MD）：?3.88 kg；95% CI：?10.53至?4.75），并改善了GWG达标率（RR：1.62；95% CI：1.17–2.25）。营养补充与GDM风险降低相关（RR：0.55；95% CI：0.43–0.71），出生体重增加72.26 g（95% CI：47.40–97.12；I2=96%），钙补充降低了子痫前期风险（RR：0.71；95% CI：0.54–0.92），叶酸/多种维生素使用降低了神经发育障碍风险（RR：0.14；95% CI：0.11–0.18）。未估计跨干预类别的合并或协同关联。
结论：针对特定结局的证据提示，孕前营养和行为干预与选定的母婴结局改善相关。然而，异质性和原始研究的局限性限制了因果推断，强调需要进行严格的纵向和综合干预研究。
引言
孕前保健（PCC）涵盖一系列旨在妊娠前优化健康的干预措施，包括识别和修正影响生殖、母体和胎儿结局的行为、生物医学和社会风险因素。孕前期是解决生物、行为和环境暴露以改善妊娠准备和长期健康轨迹的关键窗口期。孕前健康状况不佳仍是全球可预防的母婴发病的重要促成因素。营养状况是妊娠前后健康的核心决定因素。叶酸、铁、碘和维生素D等关键微量营养素缺乏与神经管缺陷、妊娠期糖尿病（GDM）、早产、低出生体重（LBW）和子痫前期等不良生殖和围产期结局持续相关。这些缺乏在中低收入国家（LMICs）尤为普遍，在高收入环境中也因膳食摄入不足、粮食不安全、非计划妊娠和孕前咨询可及性有限而存在。因此，孕前营养补充（最常见的是叶酸、铁-叶酸、多种微量营养素和膳食补充剂）已被广泛推广为改善孕产妇营养状况和妊娠结局的可扩展策略。与此同时，健康教育、身体活动促进等行为干预日益被认为是PCC的重要组成部分。这些方法针对可改变的风险因素，包括不良饮食习惯、缺乏身体活动、物质使用和妊娠计划有限，旨在提高健康素养、促进健康行为并鼓励早期参与医疗服务。尽管支持营养和行为方法的证据不断增长，现有文献仍较为分散。大多数原始研究独立评估孕前营养补充或行为干预，聚焦于狭窄干预类别内的特定结局。很少有研究明确设计或评估将补充与行为改变策略相结合的整合干预方案，现有证据不足以对跨干预类型的协同或交互效应进行稳健估计。本研究旨在按干预类别和结局组织，综合来自多项独立研究的孕前营养补充和行为干预的结局特异性证据，绘制各干预-结局分组中的现有证据，并在适当时进行统计合并以生成更精确的效应估计，从而明确证据一致之处、证据有限之处以及需要进一步研究的干预-结局组合。
方法
研究人员按照PRISMA指南进行系统综述和Meta分析，研究方案已在PROSPERO注册（CRD42024592645）。
纳入标准
采用PICO框架确定纳入标准。综述涵盖孕前期（18-45岁）和妊娠间隔期的女性。干预包括营养补充（膳食补充剂和铁、叶酸、多种维生素、多种微量营养素、宏量营养素或脂质营养补充剂等微量营养素）和行为干预（膳食咨询、戒烟、身体活动促进和健康教育）。对照包括安慰剂、标准护理、无干预或单独叶酸。结局聚焦于孕产妇健康（GDM、体重增加、子痫前期、心理健康、血红蛋白水平）和宫内生长标志物（出生体重、身长、头围和小于胎龄（GA））。纳入有对照或比较组的实验研究：随机对照试验（RCT）、非随机对照试验、准随机试验、前后对照（CBA）研究和中断时间序列（ITS）设计。排除无对照组的观察性研究。
检索策略和数据来源
由阿尔伯塔大学经验丰富的健康科学图书馆员与研究团队合作制定并执行了全面检索策略。检索涵盖四个核心概念：孕前或妊娠前；饮食、膳食补充剂或维生素；健康教育；以及久坐行为、身体活动或健康习惯等生活方式因素。检索了六个文献数据库，时间从建库至2024年10月1日。应用了经过验证的Cochrane RCT过滤器，并将结果限制为英文研究。初步扫描协助识别关键术语和相关研究，随后进行广泛电子数据库检索。
研究筛选
所有引文导入Covidence软件以促进筛选和研究选择。在识别的10622条记录中，移除5017条重复记录。两名独立评审员使用标准化方案筛选标题和摘要。存在分歧的通过讨论解决；未解决的由高级成员审查。同一评审员独立评估全文并筛选参考文献列表以寻找额外合格研究。最终，24项研究符合纳入标准，涉及203706名参与者（14539名干预；17389名对照）。评审员间信度的Cohen's kappa为0.81，表明高度一致。
数据提取和管理
使用预测试的结构化Excel电子表格提取数据。两名独立评审员提取作者/年份、标题、研究国家、设计、实施平台、人群特征（包括年龄和BMI）、样本量（干预vs对照）、干预类型和持续时间、对照描述、结局和主要发现。对于连续结局，提取两组的样本量、均值和标准差（SD）；对于二分类结局，提取每组的样本量和事件数。使用原始数据计算均差和风险比及95%置信区间（CI）。缺失数据时通过电子邮件联系研究作者。
方法学质量/偏倚风险评估
根据研究设计进行质量评估。RCT使用更新的Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）评估，非RCT研究使用非随机研究干预偏倚风险（ROBINS-I）工具评估。RoB 2评估五个领域：随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择。ROBINS-I评估混杂、参与者选择、干预分类、偏离预期干预、缺失数据、结局测量和报告结果选择导致的偏倚。两名独立评审员评估所有合格研究的质量，分歧通过共识或咨询第三名评审员解决。
使用GRADE工具评估证据质量
两名作者使用GRADE工具独立评估关键结局的证据质量，包括孕产妇血红蛋白、出生体重、出生身长、头围、小于胎龄和早产。GRADE评估五个领域：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。证据确定性评为高、中、低或极低。
数据合成
使用随机效应模型在Review Manager（RevMan）5.4版中进行Meta分析，当每个结局至少有两个估计值时进行。二分类结局表示为汇总相对风险（RR）及95% CI；连续结局报告为均差（MD）及95% CI。使用通用逆方差（GIV）方法以考虑聚类。鉴于干预类型、结局测量、研究设计和国家收入环境的多样性，预先预期存在实质性临床和方法学异质性，因此采用随机效应模型。当因实质性异质性无法进行Meta分析时，使用无Meta分析合成（SWiM）指南进行叙述性合成。通过森林图目视分析异质性，使用I2统计量量化统计异质性，阈值<50%、50–75%和>75%分别解释为低、中、高异质性。高异质性分析中，合并估计谨慎解释，更强调效应的方向和一致性而非合并估计的幅度。
发表偏倚
通过目视检查漏斗图不对称性评估发表偏倚，并进行Egger's和Begg's回归检验进行统计评估，p值<0.05视为潜在发表偏倚或小研究效应的指示。
结果
研究特征
24项纳入研究中，22项为RCT，2项为前瞻性随访研究。19项研究在LMICs进行，包括非洲（冈比亚、南非、津巴布韦）、亚洲（印度尼西亚、孟加拉国、越南、印度）以及南美洲阿根廷等多国研究。其余研究在高收入国家（HICs）进行，包括北美（美国）和欧洲（德国、芬兰、荷兰、丹麦）。干预类型方面，14项研究聚焦于营养补充干预，包括铁、叶酸、钙、多种维生素等微量营养素补充剂和脂质营养补充剂等膳食补充剂。其余10项研究归类为生活方式与行为干预，聚焦于体重减轻、身体活动、生活方式咨询和行为辅导。结局测量包括孕产妇结局如血红蛋白水平、贫血、妊娠期体重增加（GWG）、子痫前期、代谢综合征、GDM和抑郁，以及新生儿结局如出生体重、头围、出生身长、早产、小于胎龄（GA）、LBW、子代性别比和自闭症谱系障碍（ASD）。
生活方式和行为干预与孕产妇健康结局的关联
体重减轻干预与GDM和妊娠期体重增加
三项研究评估了体重减轻干预对GDM的影响。与对照组相比，运动、咨询等体重减轻干预使GDM风险降低24%（RR：0.76；95% CI：0.60–0.95），但研究间存在实质性异质性（I2=68%，p=.04；GRADE：中等）。四项研究评估了体重减轻干预对妊娠期体重增加的影响，使用连续和分类结局。平均而言，接受干预的参与者比对照组少增加3.88 kg（MD：?3.88；95% CI：?10.53–2.77）。分类分析中，体重减轻干预增加了达到适当GWG的可能性（RR：1.62；95% CI：1.17–2.25；GRADE：中等），且无统计异质性（I2=0%）。
生活方式干预与心理健康结局的关联
评估了生活方式和行为干预后接受不孕症治疗与心理健康结局的关系。分析表明，生活方式/行为干预后接受不孕症治疗对心理健康结局无显著影响（MD：0.03；95% CI：?0.80–0.86；I2=0%，p=.95；GRADE：高），未检测到统计异质性。
营养与补充干预与孕产妇健康结局
多种微量营养素对GDM的影响
两项研究报告了多种微量营养素对GDM的益处。接受孕前微量营养素补充（如叶酸联合多种微量营养素）者与接受标准护理者相比，发生GDM的可能性降低45%（RR：0.55；95% CI：0.43–0.71；I2=0%，p<.001；GRADE：高），未检测到异质性。
钙补充与子痫前期
两项研究报告了钙补充与子痫前期的关联。Meta分析中，孕前钙补充的合并效应显著降低了子痫前期风险。接受钙补充的女性与接受安慰剂者相比，发生子痫前期的可能性降低29%（RR：0.71；95% CI：0.54–0.92；Z=2.5；GRADE：高），显示具有统计学显著的保护性关联。
铁加叶酸补充与孕产妇血红蛋白水平（g/dL）
铁加叶酸补充与单独叶酸补充相比，与孕产妇血红蛋白水平的适度增加相关（MD：0.71；95% CI：?0.16至1.58；I2=91%；GRADE：中等）。I2统计量为91%表明研究间存在高度异质性。一项单独研究报告每日补充800 μg叶酸增加了红细胞叶酸水平，并与较高出生体重相关。鉴于实质性异质性，合并估计谨慎解释。
膳食补充与心理健康和福祉
一项研究评估了孕前膳食补充与无补充对心理健康和心理福祉的影响，包括感知压力、抑郁、焦虑和睡眠质量。合并结果显示干预组和对照组之间无统计学显著差异（MD：0.00；95% CI：?1.17至1.18；I2=0%，P=1；GRADE：中等），表明膳食补充与这些心理结局无可测量的关联。
营养与补充干预在新生儿健康结局中的作用
宫内生长标志物的变化
评估了孕前营养补充剂（脂质营养补充剂和膳食补充剂）对宫内生长标志物如出生身长、头围和出生体重的影响。出生身长显示非显著改善（MD：0.09 cm；95% CI：?0.20–0.37；I2=71%；P=.56；GRADE：中等）。出生时头围显示非显著减少（MD：?0.39 cm；95% CI：?1.18至0.39；I2=97%；P=.32；GRADE：中等）。出生体重显示非显著增加（MD：71.02；95% CI：?66.58–208.63；I2=98%；P=.31；GRADE：高）。孕前膳食补充未显示降低小于胎龄风险（RR：0.91；95% CI：0.80–1.03；I2=49%，P=.15）。然而，与单独叶酸相比，多种微量营养素补充显示出生体重有统计学显著改善，接受多种微量营养素的女性所生婴儿平均出生体重高72.26克（95% CI：47.4–97.12；I2=96%；P=.0001；GRADE：中等）。一项单独研究报告每周补充铁（60 mg）加叶酸（2800 μg）与单独叶酸（2800 μg）相比，改善了出生体重、头围和出生身长，并降低了早产风险。
与神经发育障碍的关联
孕前叶酸或多种维生素补充与神经发育障碍（如ASD）存在强烈保护性关联。孕前接受叶酸或多种维生素补充的女性与未接受补充者相比，生育神经发育障碍儿童的风险降低86%（RR：0.14；95% CI：0.11–0.18；I2=0%；P=.0001；GRADE：中等），无异质性。
早产
孕前营养补充剂（膳食补充和多种微量营养素补充）均未显示与早产显著相关（RR：0.93；95% CI：0.69–1.25；n=12）。
讨论
本综合综述的发现强调了营养和行为孕前干预在塑造母婴健康结局方面的重要性。来自24项研究、涉及203706名参与者的数据显示，妊娠前实施的营养和生活方式策略对妊娠相关并发症和儿童健康结局有有意义的贡献。生活方式干预使GDM风险降低24%、GWG平均减少3.88 kg，鉴于育龄女性肥胖和糖尿病全球负担上升，这些发现值得关注。GWG结局的一致性（无异质性）支持该结果的可靠性，提示此类干预可标准化并广泛实施。相比之下，GDM结局的中度异质性提示干预设计、参与者特征或情境因素可能存在差异。生活方式干预对心理健康结局的影响有限，在感知压力、抑郁、焦虑或睡眠质量方面未观察到显著关联，提示这些干预可能更有效地针对与GDM和GWG密切相关的饮食、身体活动和体重控制行为，而心理健康结局受更广泛的社会心理、关系和经济因素影响。营养补充（特别是微量营养素）对孕产妇结局显示出强益处。孕前叶酸联合多种微量营养素使GDM风险显著降低55%，钙补充与子痫前期风险降低29%相关。这些发现支持微量营养素在预防妊娠并发症中的既定作用，与世界卫生组织建议一致。铁加叶酸补充与孕产妇血红蛋白水平的证据不太确定，高异质性限制了对合并估计的信心。新生儿结局方面，孕前膳食补充的影响总体有限，脂质补充剂或食物零食干预未显著影响出生体重、头围或身长。相比之下，多种微量营养素替代单独叶酸时观察到出生体重显著增加。最引人注目的发现之一是神经发育障碍的预防：孕前接受叶酸或多种维生素补充的女性生育ASD儿童的风险降低86%，结果一致且无统计异质性。早产方面，膳食补充和微量营养素干预均未显著降低早产风险，提示早产的多因素病因可能无法仅通过营养策略缓解。本综述的优势在于范围广泛，综合了不同人群、环境和时间段的证据。然而，部分结局（如GDM和孕产妇血红蛋白）存在实质性异质性，心理健康结局的研究数量有限且测量异质。干预设计、时机、强度和结局定义的差异限制了标准化。基线营养状况、依从性、干预持续时间和国家环境的差异可能部分解释异质性。多数纳入研究在高收入或中等收入国家进行，降低了向低资源环境推广的普遍性，若干研究被评估为高或不清楚的偏倚风险。
潜在未来方向
本系统综述和Meta分析强调了将PCC纳入卫生政策、临床实践和研究议程的重要性。证据提示妊娠前启动的生活方式和营养干预与GDM、过度GWG和子痫前期风险降低相关，支持在孕前和生殖健康服务中采用早期预防导向策略。然而，心理健康和若干新生儿结局（包括早产）的有限和不一致关联表明当前证据基础存在重要空白。多数纳入研究孤立评估营养或行为干预，限制了对协调或整合方法能否产生叠加或协同益处的理解。未来研究应优先设计良好的试验，明确测试结合营养、行为和社会心理成分的整合孕前模型，采用标准化结局和更长随访。
启示
本综述表明，孕前营养补充和生活方式干预与选定孕产妇结局（特别是GDM和GWG）的改善相关。证据也提示叶酸和多种微量营养素补充对特定新生儿结局（包括神经发育指标）的潜在益处。然而，各结局结果不一致，心理健康结局、食物补充和早产方面观察到有限或无益处。这些发现强调优先实施已显示关联的干预措施，并谨慎解释更广泛启示的重要性，特别是在低资源环境中。
结论
本系统综述和Meta分析综合了孕前营养补充和行为干预及其与母婴健康结局关联的结局特异性证据。微量营养素补充（特别是叶酸和多种微量营养素）对选定结局显示最一致的益处，而生活方式和行为干预与妊娠期代谢风险降低相关。相比之下，心理健康结局、新生儿人体测量和早产的证据有限或不一致，研究间存在实质性异质性。这些发现表明营养和行为孕前干预具有潜在益处，同时强调需要进一步高质量研究以支持更强结论并指导其在生殖保健中的实施。此外，应持续评估这些干预的影响，以指导增强实施策略的设计和新型孕前健康干预方法的开发。
