综述：自身免疫性脑炎一线免疫疗法疗效比较：一项范围综述

《Frontiers in Neurology》：Comparing the efficacy of first-line immunotherapies in autoimmune encephalitis: a scoping review

　　

目的： 本范围综述旨在探索比较类固醇、IVIG和PLEX免疫疗法治疗自身免疫性脑炎（AE）疗效的研究，以确定哪种或哪些治疗方案能带来更好的临床结局。 背景： 自身免疫性脑炎是一种神经系统疾病，可采用多种不同的免疫疗法进行治疗，包括类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PLEX）。类固醇通常作为一线治疗，但尚不清楚某些免疫疗法是否在临床上更有效。 方法： 对PubMed、Cochrane和Google Scholar数据库从建库至2025年7月1日进行了全面检索，以识别相关论文，检索词包括：“autoimmune encephalitis”、“encephalitis”、“IVIG or intravenous immunoglobulin”、“PLEX or plasma exchange”、“corticosteroids”和“monotherapy”。 结果： 研究人员确定了14篇符合检索标准的文献。14篇论文中有10篇为回顾性研究。其余论文包括3篇前瞻性研究和1项单臂、开放标签临床试验。临床结局采用改良Rankin量表（mRS）进行评估。至少有5篇论文评估了儿童的临床结局，所有14篇论文均评估了成年人群的临床结局。1篇论文未提供参与者年龄范围信息。10篇论文包含评估类固醇治疗AE疗效的数据，其中9篇论文提供的数据表明类固醇可改善临床结局。7篇论文评估了IVIG的临床疗效，其中6篇论文提供了AE患者mRS改善的数据。最后，3篇论文评估了PLEX治疗后的mRS改善情况，这3篇论文均显示PLEX可带来临床改善。然而，需要指出的是，部分研究存在严重至危急的偏倚风险以及中度至高度的方法学问题，这影响了各项研究结果的可信度。 结论： 目前分别评估一线免疫疗法以确定类固醇、PLEX或IVIG在临床上是否更具优势的数据有限。因此，通过额外的前瞻性研究和随机临床试验来探索哪种免疫疗法与临床结局改善的相关性最强将大有裨益。此外，根据患者的表现、人口统计学特征和致病机制，进一步获取关于哪些治疗组合或治疗循环（即“拉链法”）最具临床疗效的数据，对于制定更全面的治疗方案至关重要。

引言

自身免疫性脑炎（AE）是一种病因复杂且尚未完全明确的神经系统疾病。虽然存在多种机制导致AE，但通常认为该疾病是由自身抗体攻击中枢神经系统结构，进而引发相关的神经炎症。AE根据驱动疾病的自身抗体类型以及是否为副肿瘤性或非副肿瘤性进行分类，因为该疾病可能与潜在的恶性肿瘤相关。现有文献表明，自身抗体靶向细胞内或细胞表面抗原，其中N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAr）作为一种细胞表面抗原，是最常被靶向的抗原，也是最为人所知的AE亚型。其他常见抗原包括LG1、AMPAR、GABA-A和CASPR2，均为细胞表面抗原，它们可导致包含多种神经和运动症状的不同临床表现。

AE症状通常呈亚急性表现，持续数天至数周，并可能以多种方式呈现。患者常表现为意识波动，并伴有神经、精神或运动症状的组合。虽然特定症状对特定AE亚型更具提示意义，但其多变的临床表现凸显了理解AE诊断标准的重要性。诊断AE，患者必须满足以下三项中的至少一项：（1）亚急性起病的记忆障碍、精神状态改变或精神症状；（2）至少具备以下一项：新的局灶性中枢神经系统体征、无法用其他疾病解释的癫痫发作、脑脊液细胞增多或提示脑炎的MRI特征；（3）合理排除其他病因（抗NMDAr AE存在更具体的诊断标准）。

常规进行自身抗体检测以对患者的AE进行分类并更好地指导治疗；然而，治疗通常是经验性的，因为及时启动免疫治疗与更好的结局相关。一线治疗包括类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和血浆置换（PLEX）等免疫疗法。根据治疗反应，患者可能还需要二线或三线免疫治疗或维持性免疫治疗以改善病情。由于缺乏随机对照试验，当前的治疗策略在很大程度上依赖于观察性研究、专家意见和患者的具体表现。因此，关于一线疗法单独使用时的疗效，存在巨大的知识空白。因此，本范围综述旨在评估当前关于AE一线治疗临床疗效的文献，以确定某些免疫疗法是否在临床上更具优势。

方法

为更好地了解当前比较AE一线免疫疗法疗效的科学文献现状并识别相关的知识空白，采用范围综述被认为是最合适的。本范围综述遵循系统评价和荟萃分析优先报告的条目扩展版（PRISMA-ScR）指南。综述遵循了Arksey和O'Malley的框架，包括确定研究问题、识别相关研究、筛选研究、记录数据以及综合纳入的数据。

使用以下纳入标准对文章进行评估：（i）文章必须为英文撰写；（ii）可通过开放获取或通过附属机构的图书馆访问获得全文；（iii）研究在2025年7月1日之前撰写并发表；（iv）涉及任何年龄疑似或确诊AE患者的研究；（v）讨论或比较AE一线免疫疗法的使用和疗效的研究；（vi）在治疗组中使用单一免疫疗法或治疗组间仅有一种免疫疗法不同的研究；（vii）使用改良Rankin量表（mRS）作为治疗前后功能结局测量指标的研究。排除标准包括：（i）非英文文章；（ii）不涉及AE或一线免疫疗法的研究；（iii）未发表在同行评审期刊上的文章；（iv）无法通过开放获取或附属机构图书馆访问获得全文的研究；（v）主要关注二线或长期维持治疗的研究；（vi）未使用mRS作为治疗前后功能结局测量指标的研究。

为确保可行且适当的研究过程，制定了一项检索策略，包括检索词“autoimmune encephalitis”、“encephalitis”、“IVIG”、“intravenous immunoglobulin”、“PLEX”、“plasma exchange”、“corticosteroids”和“monotherapy”。检索范围限定在Google Scholar、PubMed和Cochrane数据库中自各数据库建库至2025年7月1日发表的文章（包括病例报告、病例系列、临床研究、临床试验、观察性研究、随机对照试验、范围综述和系统评价）。检索由作者R.P.和J.T.独立进行，筛选论文中的任何分歧由作者T.V.裁定。随后对所有最终文章进行审查，并将以下信息提取到Microsoft Excel中，包括：论文标题、发表年份、研究设计、样本量、研究人群、患者性别、年龄范围、AE亚型、所用免疫疗法、初始mRS、治疗后mRS以及偏倚风险。

在使用Google Scholar时，使用了三个独特的检索短语：（1）“autoimmune encephalitis” AND “IVIG” AND “monotherapy”，（2）“autoimmune encephalitis” AND “PLEX” AND “monotherapy”，以及（3）“autoimmune encephalitis” AND “corticosteroids” AND “monotherapy”。在PubMed上，使用了三个独特的检索短语：“encephalitis” AND “IVIG OR intravenous immunoglobulin”，（2）“encephalitis” AND “PLEX OR plasma exchange”，以及（3）“encephalitis” AND “corticosteroids”。在审查PubMed上的合格论文时，应用了以下筛选条件：仅纳入免费全文论文，包括病例报告、临床研究、临床试验、随机对照试验、范围综述和系统评价。最后，对Cochrane的全面检索需要使用五个独特的检索短语：（1）“encephalitis” AND “corticosteroids”，（2）“encephalitis” AND “IVIG”，（3）“encephalitis” AND “intravenous immunoglobulin”，（4）“encephalitis” AND “PLEX”，以及（5）“encephalitis” AND “plasma exchange”。在Cochrane中审查的具体内容包括Cochrane综述和试验。

各数据库检索词的差异是由于Google Scholar对检索参数的宽容性更高，因此决定仅使用“autoimmune encephalitis”作为可检索的疾病名称，使用缩写术语“IVIG”和“PLEX”，并加入术语“monotherapy”以减少结果的固有冗余。相比之下，PubMed和Cochrane提供了具体的检索标准，允许进行更聚焦的检索，这导致使用了更通用和详尽的检索短语，使用“encephalitis”是因为论文可能以与AE相关的特定抗体命名或标记，而不是专门使用术语“autoimmune encephalitis”。这有助于降低本范围综述意外遗漏潜在论文的可能性。此外，使用mRS作为临床结局的衡量指标，是因为其评估功能残疾的客观性，为跨纳入研究评估一线免疫疗法的疗效提供了一种标准化方法。

偏倚风险评估使用设计特定的工具。随机研究使用RoB 2进行评估，非随机比较性干预研究使用ROBINS-I，非对照干预研究使用JBI准实验研究关键评估清单，病例系列使用JBI病例系列关键评估清单。评估是针对与综述相关的治疗比较、结局和时间点进行的，而不是为每篇文献分配一个单一的普遍判断。JBI未规定数值评分或总结性风险类别；因此，报告了条目级别的响应，并使用术语“中度方法学问题”和“高度方法学问题”作为叙述性总结。

结果

在Google Scholar、PubMed和Cochrane上共识别出3,092篇文章。排除1,002篇重复文献后，剩余2,090篇全文文章。根据排除标准对这些文章的标题和摘要进行审查，最终得到66篇全文文章。对这66篇文章的全文进行了再次审查和筛选，排除了那些未指明仅接受一种免疫疗法的治疗组以及未提供每个患者或治疗组在免疫治疗前后的初始及治疗后mRS评分的文章。14篇论文的主要发现总结于表1。大多数纳入的研究（10/14）为回顾性研究，3篇为前瞻性研究，1篇为单臂、开放标签研究。

类固醇

10篇论文评估了类固醇治疗AE的疗效，共汇集了194名仅接受类固醇治疗AE的患者。在10篇论文中，纳入的研究涵盖了成人和儿童人群。患者具有多种AE亚型，包括NMDA、LG1、CASPR2、VGKC、AMPAR和GABA。研究通常详述了静脉注射甲泼尼龙的皮质类固醇方案，剂量为500 mg至1,000 mg，典型持续时间为3-5天。Gao等人的研究采用了不同的类固醇方案，包括为期10天的10 mg地塞米松治疗。9篇论文显示皮质类固醇治疗后mRS有所改善，但应注意，各研究在记录初始和治疗后mRS的时间点上存在差异。关于治疗后mRS数据，该终点的时间线以及各研究呈现这些数据的方式存在异质性。Gong等人的研究在类固醇治疗后纳入了ΔmRS而非中位治疗后mRS。类固醇治疗的不良事件在3篇论文中有记录。Gong等人报告了364起事件，最常见的是输注部位疼痛、皮疹和周围性水肿。Cai等人记录了一例不良药物反应，但未说明患者经历的具体情况。最后，Rodriguez等人报告了23起不良事件，包括失眠、情绪障碍和体重增加。

IVIG

共有7项研究评估了IVIG治疗AE的疗效，纳入研究的患者中共有94名仅接受IVIG治疗。所有论文均研究了成人和儿童人群。AE亚型包括：AMPAR、NMDA、LG1和GABA。当有具体说明时，IVIG剂量通常遵循0.4 g/kg、持续5天的方案，Cai等人采用的方案为2 g/kg，分5天给予。6篇论文提供的数据显示IVIG治疗后mRS有所改善。然而，如前所述，各研究在免疫治疗后mRS的记录时间上存在一些差异。某些论文比较了类固醇和IVIG的疗效，导致结果存在异质性。Cai等人通过评估治疗后mRS，提供了比较NMDA AE患者临床改善分布的统计数据，发现治疗组之间的临床结局无显著差异（p = 0.587）。Gong等人比较了NMDA AE患者中类固醇和IVIG将mRS降低至少1分的时间，表明IVIG组的mRS降低时间略短，但无统计学显著性。Rodriguez等人评估了接受类固醇或IVIG治疗的LG1 AE患者的mRS改善情况，发现在首次随访（平均1.4个月）时类固醇组有显著改善（p = 0.004）。应注意，长期结局在治疗组之间无统计学显著性（p = 0.45）。不良事件在3篇论文中有记录。Lee等人共记录了36起不良事件，其中5起记录的事件可能或很可能与输注相关，包括胸部不适、复视和寒战。Gong等人报告了215起与IVIG治疗相关的不良事件，最常见包括体重增加、输注部位疼痛、呼吸道感染、失眠、消化不良以及恶心或呕吐。最后，Rodriguez等人在其IVIG治疗组中记录了5起不良事件，包括头痛、皮疹和疲劳。

PLEX

3项研究提供了PLEX治疗AE疗效的数据，所有论文共纳入66名患者。在两篇研究中，评估了成人和儿童人群，而Nieto-Aristizábal等人未明确其研究人群的年龄范围。所有论文中的AE亚型包括：NMDA、GABA、LG1、AMPAR和GAD。PLEX方案在各论文中有所不同，Zhang等人每个疗程提供3-5次，Heine等人的参与者完成了5-12次不等，而最后一项研究未包含PLEX次数的具体细节。每篇论文均提供数据表明PLEX治疗后mRS有所改善，但记录治疗后mRS的时间点因论文而异。Zhang等人指出，PLEX组在1个月和2个月时的mRS改善更大（p = 0.03和p = 0.01）。然而，在比较各治疗组的这些结局时，2个月时的mRS改善似乎比1个月时更具临床意义。应注意，在Zhang等人的研究中，两个治疗组也接受了类固醇和IVIG治疗，这可能会混淆该论文的结论。Nieto-Aristizábal等人得出结论，PLEX组的mRS变化具有统计学显著性，然而报告的p值为0.0516，高于通常使用的统计学显著性截断值（p = 0.05）。关于不良事件，Zhang等人报告了91起事件，包括发热、低血压、不自主运动、过敏反应和导管内凝血块。Heine等人记录了3起不良事件：导管相关感染、贫血和低纤维蛋白原血症。最后，Nieto-Aristizábal等人记录了10起不良事件，包括低血压、电解质异常、导管相关出血和导管相关过敏反应。在评估偏倚风险时，使用ROBINS-I分析了五项非随机比较性研究，在最长随访时间点被判定为存在危急偏倚风险，主要原因是适应症混杂、治疗后排除、治疗转换或升级、基线严重程度差异以及随访不完整。Rodriguez等人提供了最有信息量的急性期皮质类固醇与IVIG比较，最初被评为严重风险，但在长期随访时因符合条件的患者不足一半且后续免疫治疗常见而被评为危急风险。Heine等人使用RoB 2被评为高风险，因为随机化和分配隐藏描述不充分，治疗组临床失衡，且mRS评估未设盲。使用JBI准实验检查表评估的两项非对照干预研究缺乏同期对照，因此无法分离IVIG或血浆置换的效果，而四项病例系列因样本量小、治疗路径异质且缺乏适当的对照组，主要提供了描述性证据。

讨论

本范围综述揭示了缺乏比较自身免疫性脑炎中个体一线免疫疗法独立临床疗效的数据。这一局限性既反映了研究设计的弱点，也反映了临床实践中常见的根据疾病严重程度早期采用多模式治疗的情况，尤其是在表现为抗NMDA脑炎的患者中。

在纳入的研究中，皮质类固醇拥有最大且最一致的证据基础，而IVIG尤其是PLEX的证据则较少且较不直接。评估皮质类固醇单药治疗的十项研究中有九项报告了mRS的改善，在抗NMDA、抗LGI1和抗CASPR2脑炎中均观察到有利结局。IVIG在七项评估研究中的六项中也与改善相关，但与皮质类固醇的直接比较产生了异质性结果。在以抗NMDA为主的人群中，Cai等人发现IVIG和静脉注射甲泼尼龙之间的功能结局无显著差异。同样，Gong等人发现达到mRS改善所需的时间无统计学显著差异。相比之下，Rodriguez等人进行了抗LGI1脑炎中最大的急性期比较，证明皮质类固醇比IVIG能带来显著更早的改善。然而，Wang等人进行的一项较小研究显示，接受IVIG的抗LG1 AE患者在两个月时的功能结局在数值上更好。尽管皮质类固醇在抗LGI1脑炎中显示出最明显的观察优势，但这些发现表明，不能认为皮质类固醇或IVIG在所有形式的AE中普遍具有优越性。PLEX的证据更为有限，因为只有三项研究符合纳入标准，治疗方案差异很大，且PLEX通常在其他免疫疗法之后或作为多模式方案的一部分使用。Zhang等人观察到，在皮质类固醇和IVIG的基础上加用PLEX与1个月和2个月时更大的功能改善相关，表明PLEX可能加速重症患者的早期恢复。相比之下，Nieto-Aristizábal等人仅报告了适度的mRS降低，未达到统计学显著性。因此，现有证据支持PLEX作为特别严重或对治疗反应不完全的AE中潜在有价值的辅助手段，但并未确立其作为独立一线治疗的优越性。

不同AE亚型之间的差异也很明显，尽管证据强度差异很大。在抗NMDAR脑炎中，皮质类固醇和IVIG均与功能改善相关，但可用的直接比较并未一致地偏向任何一种治疗。PLEX在该亚型中作为辅助治疗似乎最有前景，特别是在Zhang等人研究的重症AE人群中，其中抗NMDAR脑炎占其参与者的大多数。这一观察与当前在重症抗NMDA脑炎中倾向于联合一线治疗而非依赖单一药物的实践一致。抗LGI1脑炎显示出最强的亚型特异性治疗反应。多项研究显示皮质类固醇治疗后显著改善，但Rodriguez等人发现皮质类固醇比IVIG能带来显著更早的功能和癫痫相关改善。尽管Wang等人报告IVIG的结局在数值上更好，但其治疗组患者数量少得多，且分配未针对基线差异进行调整。因此，本综述中权重更大的证据支持皮质类固醇作为抗LGI1脑炎特别有效的急性期治疗。这一结论也与最近的观察性证据一致，该证据将急性期甲泼尼龙治疗与该亚型更有利的长期结局相关联。在本综述中，针对抗CASPR2、AMPAR和GABA受体脑炎的证据过于稀少，且常常嵌入混合队列中，无法支持任何针对特定治疗的建议。同样，本研究中单个接受PLEX治疗的抗GAD抗体患者缺乏改善，不足以确定该AE亚型对PLEX的反应性降低。当前评估PLEX在不同抗体AE亚型间疗效的文献仍然有限，但普遍表明，与神经元细胞表面抗体相关的亚型（包括NMDA、LG1和CASPR2）比细胞内或细胞内突触抗原（如抗Hu和GAD65）具有更好的反应性。总体而言，研究结果表明免疫治疗反应可能因抗体亚型而异，这使得跨研究比较变得困难。在确定单一治疗的优越性之前，需要进行具有足够效能和亚型分离的未来研究。

如前所述，本综述观察到的总体模式与当前临床实践一致，即皮质类固醇、IVIG和PLEX均被视为一线免疫疗法，通常按顺序或组合给药，而非作为独立的单一疗法。更广泛的专家建议同样支持在症状严重、皮质类固醇禁忌或初始反应不佳时加用IVIG或PLEX。这种实践模式有助于解释为何本综述中相对较少的研究能够分离单一疗法的效果。然而，纳入研究中缺乏支持某种治疗具有优越性的证据，不应被解释为这三种疗法可互换的证据。相反，这些发现支持治疗选择受疾病严重程度、抗体亚型、合并症、禁忌症、治疗可及性以及升级需求的影响。

在比较纳入研究中不同人群类型的治疗反应时，在成人或儿童人群的治疗反应性方面未观察到明确趋势。分析人群类型间的总体趋势在很大程度上受到这些研究汇总样本量小的限制，只有5项研究明确包含了儿科患者的数据。在这5项研究中，仅使用了ivMP和IVIG单一疗法，因此无法评估PLEX在成人与儿童人群中的治疗反应差异。关于成人和儿童人群治疗反应差异的明确证据仍然稀少，但研究表明，老年人群（>65岁）更可能使用二线免疫疗法，此外还需要入住ICU和机械通气。最终，考虑到自身免疫性脑炎的发病率在儿童和成人人群中似乎相当，开展更多基于年龄分层治疗反应的重点研究可能是未来的研究方向。

虽然本范围综述遵循了结构化方法，但仍应考虑若干局限性。研究选择和数据提取可能易受研究者偏倚影响。现有证据也受到比较性研究数量少、随访间隔异质性大以及文献中若干方法学问题的限制，包括适应症混杂、随访不完整和缺乏适当的对照。这些局限性妨碍了因果证据的得出以及对个体一线免疫疗法独立效应的可靠比较。此外，本研究仅评估了三个数据库，由于缺乏机构访问权限，未利用其他数据库（如Embase，其可能包含在其他地方未找到的合格论文）。其中一个数据库Google Scholar，虽然有助于评估灰色文献，但在构建全面检索集方面存在固有弱点，且其更新实践未知，这影响了数据库的可靠性，并对本研究的可重复性产生固有影响。此外，仅使用英文撰写且可通过开放或机构访问获得的免费全文文章引入了可得性偏倚，导致符合条件的研究可能被遗漏的另一个原因。再次需要指出的是，纳入的多项研究存在严重至危急的偏倚风险和中度至高度的方法学问题，限制了本研究的普遍性，因此观察到的结局应谨慎分析。

总体而言，这些研究讨论了异质性的发现，这使得确定哪种免疫疗法对AE更有效变得困难，这主要是由于该疾病相对罕见，发病率为13.7/100,000，限制了样本量。此外，每项研究在研究设计和主要结局上各不相同，这限制了对头对头比较以及基于汇总数据识别免疫疗法疗效总体趋势的可能性。当前AE治疗指南主要基于回顾性研究，因此有必要开展临床试验来有效检验免疫疗法的临床疗效，以制定更好的AE治疗框架。新兴的自身免疫性疾病治疗方案包括“拉链法”，该方法涉及在几天内交替进行PLEX和IVIG治疗周期。尽管当前文献大多集中于治疗其他疾病，如吉兰-巴雷综合征和急性播散性脑脊髓炎，但拉链法很可能可以扩展到AE管理，并作为进一步研究以评估改善临床结局的潜在途径。一项在自身免疫性脑炎患者中评估拉链法的潜在随机对照试验可以根据当前治疗建议对患者进行随机分组。对于符合基于APE2评分和RITE2评分治疗标准的患者，在可能诊断时即进行经验性免疫治疗。在该试验中，患者将以1比1比1的比例随机分配到PLEX、IVIG或拉链法组，每位患者均接受类固醇治疗，这是治疗该疾病的标准方案。拉链法包括一轮PLEX治疗，随后在PLEX疗程后立即进行标准剂量的IVIG。PLEX疗程间隔48小时进行，以最大限度地降低显著出血风险，拉链法的另一个好处是允许48小时让IVIG发挥免疫调节作用。这样的试验将允许IVIG和PLEX相互评估，并允许将拉链法与两种单独的治疗方式进行比较。随着抗体检测结果的可用，可以根据入组患者数量进行亚组分析，然而，通过致病抗体进行随机化是不可能的，因为当前建议不建议在开始治疗前等待确认性检测，原因是担心潜在的永久性脑损伤和死亡。在能够开展这样的试验以明确回答哪种主要免疫疗法提供最佳治疗选择之前，AE的治疗仍然充满优化挑战，因为不同的AE病理生理学和患者表现创造了独特的挑战，需要个体化治疗以确保最佳的患者结局。