《Frontiers in Endocrinology》：Increased HIF-2α and CD105 (endoglin) expression is associated with poor differentiation in pheochromocytomas and paragangliomas
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目的：反映嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）肿瘤生物学及组织病理学风险状态的可靠生物标志物仍较有限。本研究评估与缺氧、血管生成及增殖相关生物标志物的表达，并探讨其与PPGL组织病理学分化的关联。方法：回顾性纳入31例经手术治疗PPGL患者的35个肿瘤灶。采用免
目的：反映嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）肿瘤生物学及组织病理学风险状态的可靠生物标志物仍较有限。本研究评估与缺氧、血管生成及增殖相关生物标志物的表达，并探讨其与PPGL组织病理学分化的关联。方法：回顾性纳入31例经手术治疗PPGL患者的35个肿瘤灶。采用免疫组化方法检测缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）、血管内皮生长因子（VEGF）、CD105（endoglin）、Ki-67及琥珀酸脱氢酶B亚基（SDHB）的表达水平，分析其与临床病理特征、肾上腺嗜铬细胞瘤分级评分（PASS）及肾上腺嗜铬细胞瘤与副神经节瘤分级系统（GAPP）评分的关联。结果：低分化肿瘤中HIF-2α表达、CD105微血管密度（MVD）评分及Ki-67增殖指数均显著高于中/高分化肿瘤（均p<0.05）。VEGF表达组间无显著差异。GAPP评分与HIF-2α（r=0.48；p<0.01）、CD105（r=0.54；p<0.001）及Ki-67（r=0.77；p<0.001）呈正相关。单变量分析中，双侧病变、HIF-2α表达、CD105 MVD评分及SDHB表达缺失与较高GAPP评分相关；多变量回归中仅CD105独立关联GAPP评分（β=0.04；p=0.026）。结论：CD105、HIF-2α及Ki-67表达升高与PPGL较差组织病理学分化相关；所评标志物中仅CD105与GAPP评分独立相关，提示肿瘤相关新生血管生成可能参与PPGL组织病理学分化。结果支持进一步研究CD105作为组织病理学风险评估潜在标志物，但需更大样本长期随访确立其临床预后价值。
研究背景与立项依据
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PPGL）是起源于肾上腺髓质或肾上腺外副神经节的罕见神经内分泌肿瘤，多数病程惰性，但部分呈局部侵袭、复发与转移等侵袭性行为。2022年WHO分类明确所有PPGL均具转移潜能，恶性仅以转移定义，因此诊断时预测生物学行为的需求突出。现行PASS与GAPP组织病理学分级系统对转移潜能预测准确度有限，PASS评分观察者间变异性大。近期分子研究提示缺氧信号、血管生成及细胞增殖在PPGL发生发展中居核心地位，但HIF-2α、VEGF、CD105（endoglin）、Ki-67、SDHB等标志物与组织病理学分化及风险分层的关系数据有限且存在矛盾。该研究即在此背景下，由土耳其一家三级教学研究医院内分泌科与病理科回顾性开展，旨在明确上述缺氧-血管生成-增殖相关标志物与GAPP分化状态及组织病理学风险的关联。论文发表于《Frontiers in Endocrinology》。
主要技术方法概括
研究人员采用回顾性单中心观察设计，纳入2009年5月至2025年10月连续收治、经组织学确诊并行手术切除的肾上腺嗜铬细胞瘤与腹内副神经节瘤患者，排除头颈与胸部副神经节瘤及资料不全者，最终分析31例患者35个肿瘤灶（30个嗜铬细胞瘤、5个腹内副神经节瘤）。由两名盲法病理医师独立复评HE切片并进行PASS与GAPP评分；免疫组化在Ventana BenchMark Ultra全自动平台上检测HIF-2α（H-score半定量）、VEGF（IRS法）、CD105（hot-spot微血管密度MVD计数）、Ki-67（≥500细胞核染百分比）及SDHB（颗粒胞质染存留/缺失判定），争议联合镜检共识。统计用R 4.3.2，连续变量Welch t检验、分类变量Fisher精确检验、Spearman相关、单/多变量线性回顾，免疫组化一致性用ICC与Cohen’s κ检验。
研究结果
3.1 患者人口学与临床特征：31例均值年龄49.39±15.26岁，男54.8%；35灶中低分化11灶（31.4%），血管侵犯7灶（20%），SDHB缺失4灶（11.4%）；遗传数据可用23例中5例致病突变（VHL 3、RET 2）；随访50.26±45.51月，远处转移3例（9.7%）。
3.2 组织病理与免疫组化谱：两名病理师对HIF-2α、VEGF IRS、CD105 MVD、Ki-67的ICC均>0.90，SDHB的κ=1.00。全队列HIF-2α H-score 87.14±78.20，CD105 MVD 21.46±19.82，Ki-67中位数2%（1–3）。
3.3 风险评分与标志物相关：GAPP与HIF-2α、CD105、Ki-67显著正相关；PASS仅与Ki-67及肿瘤直径相关；VEGF与任一评分无显著相关。
3.4 按GAPP分化分层比较：低分化组（GAPP 7–10）双侧病变（45.5% vs 8.3%，p=0.021）、血管侵犯（54.5% vs 4.2%，p=0.002）、PASS（8.55±3.14 vs 4.63±2.29）、HIF-2α H-score（145.45±88.70 vs 60.42±56.99，p=0.011）、CD105 MVD（36.82±26.97 vs 14.42±10.00，p=0.021）、Ki-67（5.09±3.45% vs 1.85±2.24%，p=0.013）均显著升高；VEGF IRS无差异。
3.5 标志物与遗传/SDHB/血管侵犯：突变可用亚组中VEGF IRS在致病突变组更高；SDHB缺失组GAPP偏高但未达显著；血管侵犯组GAPP更高但HIF-2α/CD105/Ki-67无组间显著差异。
3.6 GAPP评分单变量回归：双侧病变（β=2.5，p=0.002）、HIF-2α H-score（β=0.01，p=0.003）、CD105 MVD（β=0.05，p<0.001）、SDHB缺失（β=2.40，p=0.020）正向关联GAPP；年龄、性别、部位、大小、突变、VEGF不显著。
3.7 多变量回归：仅CD105 MVD独立关联GAPP（β=0.04，p=0.026），模型R2=0.414；HIF-2α与SDHB缺失失独立显著性。
讨论与结论翻译
讨论指出，HIF-2α、CD105、Ki-67在低分化PPGL中升高且与GAPP正相关，PASS仅与Ki-67相关，VEGF无分化关联；多变量中唯CD105独立关联GAPP，支持肿瘤相关新生血管生成参与PPGL组织病理学分化。HIF-2α属假缺氧（pseudohypoxia）通路关键，但其免疫组化表达不一定等同功能活性，故未成独立预测子；CD105更直指活化内皮增殖。VEGF在VHL突变亚组偏高，反映VHL-HIF-2α轴分子激活而非组织学侵袭。Ki-67与GAPP相关受评分结构影响（Ki-67为GAPP组分），与PASS相关则具独立形态学意义。SDHB缺失例数少但倾向高GAPP、高HIF-2α/CD105。HIF-2α与CD105无显著互相关，提示PPGL血管生成非单纯HIF-2α驱动，还涉肿瘤微环境与其他促血管机制。研究局限为单中心回顾、35灶来自31例非完全独立、16年跨度异质性、腹内限制、转移例少（3例）、Ki-67结构耦合、遗传覆盖不全。
结论（原文浓缩）：研究人员发现缺氧、血管生成及增殖相关标志物与PPGL组织病理学风险指标相关；HIF-2α、CD105与Ki-67在高级别风险肿瘤中表达升高且与GAPP评分正相关；所评标志物中仅CD105与GAPP评分独立相关，提示CD105表达可反映PPGL组织病理学分化相关生物学过程；VEGF表达与组织病理学风险指标无显著关联。总体表明所评免疫组化标志物与GAPP分型下组织病理学分化相关，但因其关联的是组织病理学风险分级而非临床终点，需更大规模、长随访及分子分层研究确认临床预后价值。
