《Frontiers in Endocrinology》：Efficacy of follitropin delta in potential low responders: a pooled analysis of individual patient data from five randomized controlled trials
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目的：本研究评估了在抗苗勒管激素（AMH）<9 pmol/L定义的潜在低反应患者中，个性化促卵泡激素δ（follitropin delta）剂量用于辅助生殖技术卵巢刺激的疗效。方法：对来自五项随机对照试验的1844例患者进行了汇总分析。所选试验根据AMH水平和
目的：本研究评估了在抗苗勒管激素（AMH）<9 pmol/L定义的潜在低反应患者中，个性化促卵泡激素δ（follitropin delta）剂量用于辅助生殖技术卵巢刺激的疗效。方法：对来自五项随机对照试验的1844例患者进行了汇总分析。所选试验根据AMH水平和体重使用个性化的促卵泡激素δ剂量。将潜在低反应患者（AMH筛查水平<9 pmol/L [~1.26 ng/mL]；n=329）与潜在正常/高反应患者（AMH≥9 pmol/L；n=1515）进行比较。AMH<9 pmol/L的患者均接受促卵泡激素δ的最大日剂量（12 μg）。结果：AMH<9 pmol/L患者的平均年龄为34.6岁，AMH≥9 pmol/L患者为32.2岁；中位AMH分别为6 pmol/L和20 pmol/L。在AMH<9 pmol/L患者中，平均获卵数（6.3个卵母细胞）显著低于（p<0.0001）AMH≥9 pmol/L患者（10.8个卵母细胞），而持续妊娠率（29.2%对31.8%，p=0.32）或活产率（28.6%对31.4%，p=0.32）无显著差异。17名（5.2%）AMH<9 pmol/L患者和33名（2.2%）AMH≥9 pmol/L患者因卵巢反应不良而取消周期。卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生在5名（1.5%）AMH<9 pmol/L患者和112名（7.4%）AMH≥9 pmol/L患者中。结论：对于卵巢储备中度降低的年轻患者，使用12 μg/天促卵泡激素δ进行卵巢刺激，与卵巢储备正常或高储备的患者相比，展示了临床相关的鲜胚周期妊娠结局。该汇总分析为促卵泡激素δ在不孕人群各卵巢储备亚组中的疗效增加了证据。研究仅限于鲜胚周期结局；需要进一步研究关注累积结局和卵巢储备低下的老年患者人群。
**论文解读：促卵泡激素δ在潜在低反应者中的疗效——基于五项随机对照试验的汇总分析**
**研究背景与目的**
在辅助生殖技术（ART）治疗中，卵巢对促性腺激素刺激的低反应是临床面临的重大挑战。低反应患者约占体外受精/胞浆内单精子注射（IVF/ICSI）人群的10%–30%，通常与高龄和卵巢储备减退相关，并显著降低活产率及累积活产率。目前对于低卵巢反应尚无统一标准，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）提出的博洛尼亚标准和Poseidon小组提出的低预后概念均整合了年龄、卵巢储备标志物及既往周期反应等要素。对于无既往刺激信息的患者，卵巢储备标志物成为评估和个体化治疗的关键工具。抗苗勒管激素（AMH）是预测卵巢反应最可靠的单一指标，其周期内和周期间的变异性低。重组促卵泡激素（rFSH）促卵泡激素δ的剂量算法基于患者AMH水平和体重，临床试验已证实其在一般IVF/ICSI人群和潜在高反应者中具有与常规药物相当或更优的疗效及安全性，但针对潜在低反应人群的疗效尚未得到专门评估。因此，本研究通过汇总五项随机对照试验的个体患者数据，评估以AMH<9 pmol/L定义的潜在低反应患者接受促卵泡激素δ个体化给药后的疗效与安全性。
**研究设计与技术方法**
本研究为一项汇总分析，数据来源于五项使用促卵泡激素δ个体化剂量算法的随机对照试验：ESTHER-1（NCT01956110）、STORK（NCT03228680）、GRAPE（NCT03296527）、RAINBOW（NCT03564509）和BEYOND（NCT03809429）。这些试验覆盖欧洲、亚洲、北美和南美的21个国家，共纳入1844例接受促卵泡激素δ治疗的患者。患者均为18–42岁、接受第一或第二个IVF/ICSI周期，且大多数（98.8%）为首次周期。给药方案依据血清AMH和体重确定，AMH采用自动Elecsys AMH免疫分析仪集中检测。研究人员根据AMH筛查水平将患者分为潜在低反应组（AMH<9 pmol/L，n=329）和潜在正常/高反应组（AMH≥9 pmol/L，n=1515），比较两组的新鲜周期结局，主要结局包括获卵数、持续妊娠率和活产率。数据分析采用Mantel-Haenszel方法，并进行了亚组分析（AMH<7 pmol/L及年龄分层）。
**研究结果**
**试验和患者的选择**：在Ferring试验数据库中，共有15项促卵泡激素δ相关试验，其中5项符合预先设定标准并被纳入分析。排除使用对照药物（促卵泡激素α或β）或添加人绒毛膜促性腺激素（hCG）治疗的患者后，最终纳入1844例接受促卵泡激素δ治疗的患者，其中1558例（84.4%）进行了新鲜胚胎/囊胚移植。
**患者特征**：在1844例患者中，329例（17.8%）AMH<9 pmol/L，1515例（82.2%）AMH≥9 pmol/L。AMH<9 pmol/L组患者平均年龄为34.6岁，比AMH≥9 pmol/L组（32.2岁）大2.4岁；中位AMH分别为6.4 pmol/L和20.1 pmol/L。AMH<9 pmol/L组中55%的患者年龄≥35岁，而AMH≥9 pmol/L组为31%。两组中采用GnRH拮抗剂方案的比例均为83%左右，98.8%的患者为首次IVF/ICSI周期。
**卵巢反应、妊娠和安全性结局**：根据给药算法，所有AMH<9 pmol/L患者均接受固定日剂量12 μg，平均总剂量为110.6 μg，而AMH≥9 pmol/L组平均日剂量为9.4 μg，总剂量为86.2 μg。两组平均刺激时间均为9.2天。因卵巢反应不良导致的周期取消率在AMH<9 pmol/L组为5.2%（17例），在AMH≥9 pmol/L组为2.2%（33例）。AMH<9 pmol/L组平均获卵数为6.3个，显著低于对照组的10.8个（风险差-4.5，p<0.0001），但持续妊娠率（29.2%对31.8%，p=0.32）和活产率（28.6%对31.4%，p=0.32）无显著差异。进一步将阈值降至AMH<7 pmol/L进行分析，结果类似：获卵数显著较低（5.5对10.5，p<0.0001），而持续妊娠率（26.5%对31.9%，p=0.13）和活产率（26.5%对31.4%，p=0.19）无显著差异。按年龄分层显示，在<35岁和35–37岁患者中，两组活产率无显著差异；但在38–42岁患者中，AMH<9 pmol/L组活产率（17.6%）显著低于AMH≥9 pmol/L组（27.6%，p=0.049）。安全性方面，OHSS总发生率在AMH<9 pmol/L组为1.5%（5例），显著低于对照组的7.4%（112例）。
**讨论与结论**
本研究发现，在基于AMH识别的潜在低反应患者中，使用促卵泡激素δ给药算法推荐的12 μg/天剂量可获得适当的卵巢反应，其新鲜周期活产率（28.6%）与卵巢储备正常/高反应患者（31.4%）无显著差异，且高于既往文献报道的低反应患者活产率（7%–27%）。周期取消率（5.2%）也低于其他研究报道的水平。该结果支持促卵泡激素δ在潜在低反应亚群中的疗效和安全性，表明其给药算法不会低估年轻患者的促排卵需求。研究的局限性包括：AMH<9 pmol/L组样本量相对较小，研究人群较年轻，结果可能无法推广至年龄更大的低储备患者；未包含对照药物数据，因为各试验的对照组不同或缺失；仅报告新鲜周期结局，未评估累积活产率，而冻结胚胎移植周期数据未在所有试验中收集，可能使高反应组在累积结局中受益。此外，试验入排标准排除了部分亚群（如III–IV期子宫内膜异位症）也限制了普适性。结论指出，潜在低卵巢反应患者使用12 μg/天促卵泡激素δ进行卵巢刺激，新鲜周期妊娠结局与正常/高反应患者相当，支持该药物在不同卵巢储备亚组中疗效的一致性。未来需要在老年低卵巢储备患者中开展包含累积结局的研究，以进一步验证这些发现。该汇总分析已发表于《Frontiers in Endocrinology》。
