综述：地中海饮食依从性与胰腺癌风险之间的关联：一项系统综述与Meta分析

《Frontiers in Nutrition》：Association between adherence to the Mediterranean Diet and pancreatic cancer risk: a systematic review and meta-analysis

　　

摘要
目的：胰腺癌（Pancreatic cancer, PC）是最致命的恶性肿瘤之一，预后极差。尽管有假设认为地中海饮食（Mediterranean Diet, MedDiet）与胰腺癌风险呈负相关，但流行病学研究结果仍不一致。本Meta分析旨在通过综合最新证据，定量评估地中海饮食依从性与胰腺癌发病风险之间的关联。
方法：在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library中进行了系统性检索，纳入探讨MedDiet与胰腺癌风险关联的观察性研究。采用连续变量和分类变量分析对数据进行合并。鉴于预期的异质性，应用随机效应模型合并效应估计值。
结果：共纳入14项研究（12项队列研究和2项病例对照研究）。在连续变量分析中，较高的MedDiet依从性评分与较低的胰腺癌风险相关（在各评分系统内每增加一个单位，合并相对效应估计值=0.96，95% CI: 0.94–0.97；I²=58.8%）。在分类变量分析中，最高依从性组参与者与最低依从性组相比，胰腺癌风险降低10%（合并相对效应估计值=0.90，95% CI: 0.86–0.94，I²=72.4%）。亚组分析：在男性和女性中均一致观察到这种负相关。敏感性分析表明，在逐一排除单项研究后，合并相对效应估计值始终低于1.0（范围为0.75至0.98）。然而，Egger检验仅在分类变量中提示存在潜在发表偏倚，而在连续变量中未发现。
结论：本Meta分析提示，较高的MedDiet依从性与胰腺癌风险呈负相关。然而，现有证据的观察性本质限制了因果推断。需要进一步设计良好的前瞻性研究和膳食干预试验来证实这一关联，并阐明其在胰腺癌预防中的潜在意义。
系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，注册号CRD420261459967。

主体内容总结

1 引言
胰腺癌是一种高度致命的恶性肿瘤，具有侵袭性肿瘤生物学特征和非特异性早期症状。尽管其病因尚未完全阐明，但已确定多种可改变的危险因素，包括糖尿病、吸烟、肥胖、饮酒及饮食因素。饮食模式日益被认为是疾病风险的关键调节因素，特别是通过影响免疫调节和维持肠道微生物多样性与稳态。在各类饮食模式中，以植物为基础的饮食（如纯素、半素食和地中海饮食模式）与胰腺癌风险降低相关。MedDiet以大量摄入水果、蔬菜、全谷物、豆类、坚果和橄榄油为特征，并适量摄入鱼类和禽肉。然而，关于MedDiet依从性与胰腺癌风险关联的流行病学证据仍不一致。本研究旨在通过整合既往数据和近3年发表的新研究进行Meta分析，以更新现有证据，为公共卫生建议和靶向干预策略提供科学依据。

2 材料与方法
2.1 检索策略与数据来源
本系统综述与Meta分析遵循PRISMA 2020指南实施。检索PROSPERO注册号（CRD420261459967）。在PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library中进行结构化电子检索，时间从数据库建库至2026年7月24日。检索策略结合医学主题词（MeSH）和自由词，使用布尔运算符“AND”和“OR”连接，关键词包括“Mediterranean Diet”“pancreatic cancer”及其同义词。此外，手动筛查2023年1月以来发表的相关系统综述和Meta分析的参考文献列表。

2.2 纳入与排除标准
纳入标准包括：（1）成年人群（≥18岁）；（2）探讨MedDiet与胰腺癌关联的观察性研究（队列或病例对照）；（3）暴露为MedDiet依从性；（4）比较确诊胰腺癌患者与对照人群（非胰腺癌）；（5）报告效应估计值，包括比值比（OR）、相对危险度（RR）或风险比（HR）及95%置信区间（CI）；（6）以英文发表。排除标准包括：年龄<18岁、干预聚焦于其他饮食模式、补充剂、单一营养素或微量元素、结局缺乏明确的胰腺癌诊断标准或将胰腺癌与其他胃肠恶性肿瘤合并、重复发表或重叠数据集、会议摘要、综述、病例报告、社论或评论、缺乏定量数据。

2.3 数据提取
使用标准化预定义电子表格提取数据，包括第一作者、发表年份、国家、研究设计、总人群规模、性别分布、饮食评估方法（如FFQ）、MedDiet评分系统、效应估计值（HR/OR/RR）及95%CI、研究质量评分。同时制作PRISMA流程图记录研究筛选过程。

2.4 统计分析
效应量（ES）使用报告的HR、RR或OR及其95%CI进行合并。比较最高依从性与最低依从性组。采用I²统计量评估研究间异质性。为减少合并不同效应测量指标带来的潜在偏倚，采用稀有疾病假设，将病例对照研究的OR视为RR的近似值。连续变量分析中，按各原始研究报告的MedDiet依从性评分每增加一个单位合并效应估计值，并将其解释为各评分系统内的增量关联。鉴于预期异质性，仅采用随机效应模型合并效应量。使用漏斗图和Egger线性回归检验评估发表偏倚。所有分析使用Stata 15.0和RStudio版本4.6.1进行。

2.5 敏感性与亚组分析
按变量类型（连续vs.分类）、性别、地区、MedDiet评分方法和研究设计（队列vs.病例对照）进行亚组分析。敏感性分析涉及逐一排除单项研究以评估其对合并估计值的影响。

3 结果
3.1 文献检索
初步检索共获得245条记录（PubMed: 70，Web of Science: 85，Embase: 81，Cochrane Library: 9）。去除78篇重复文献后，剩余167条记录。经标题和摘要筛选排除143条记录。在评估的24篇全文文章中，排除10篇（综述、重叠数据集或会议摘要）。最终14项研究符合纳入标准并纳入Meta分析。

3.2 研究特征
地理上，8项研究在欧洲开展，4项在美国，1项在澳大利亚，1项在新加坡。所有研究均使用食物频率问卷（FFQ）评估膳食摄入。分析包括12项队列研究和2项病例对照研究。队列研究报告风险比（HR），病例对照研究报告比值比（OR）。

3.3 人群特征
累计样本量较大，两项病例对照研究分别贡献978名和2,892名参与者，其中分别包括326例和688例病例。参与者年龄范围18至86岁，各研究性别比例不同。

3.4 地中海饮食评分
采用多种评分系统量化MedDiet依从性，包括经典MDS、aMED及其他（aMDS、mMDS、arMED）。尽管具体组分和切点存在差异，所有系统通常对有益食物（蔬菜、水果、全谷物、豆类、鱼、橄榄油）高摄入给予正分，对不利食物（红肉和加工肉类）给予负分，并通常根据饮酒进行调整。

3.5 Meta分析结果
由于主要分析中检测到中至高异质性，所有合并估计值均来自随机效应模型。数据按变量类型分为两组：连续变量（10项研究）和分类变量（10项研究）。连续变量分析中，各评分系统内每增加一个单位，合并相对效应估计值为0.96（95% CI: 0.94–0.97，I²=58.8%），提示依从性每增加一个单位与风险降低4%相关。分类变量分析中，最高vs.最低依从性组的合并相对效应估计值为0.90（95% CI: 0.86–0.94，I²=72.4%），提示最高依从性组风险降低10%。漏斗图检查显示一定不对称性。连续变量Egger检验未提示小研究效应（截距=?0.767，t=?0.97，P=0.362）；分类变量Egger检验提示存在小研究效应（截距=?2.175，t=?2.65，P=0.029），表明可能存在发表偏倚。由于每项分析纳入研究数量有限（n=10），且存在中至高异质性，这些结果应谨慎解读。未进行剪补法校正，因为每项分析≤10项研究时该校正可能不可靠。总体而言，分析一致表明MedDiet依从性与胰腺癌风险降低显著相关。

3.6 亚组分析
连续变量分析中，高MedDiet依从性在男性（合并相对效应估计值=0.96，95% CI: 0.94–0.98，I²=65.9%）和女性（合并相对效应估计值=0.94，95% CI: 0.91–0.97，I²=2.0%）中均与较低的胰腺癌风险相关。分类变量分析中，男性（合并相对效应估计值=0.90，95% CI: 0.84–0.96，I²=43.5%）和女性（合并相对效应估计值=0.91，95% CI: 0.86–0.97，I²=0.0%）均观察到一致负相关，性别间无显著亚组异质性（P_{heterogeneity}=0.4812）。仅纳入队列研究时，连续变量（HR=0.96，95% CI: 0.94–0.97）和分类变量（HR=0.93，95% CI: 0.88–0.97）的负相关仍显著。按MedDiet评分系统分层显示，经典MDS连续变量分析合并效应估计值为0.88（95% CI: 0.85–0.93，I²=31.7%），aMED为0.96（95% CI: 0.95–0.98，I²=16.9%），其他评分为0.99（95% CI: 0.94–1.04，I²=0.0%）。分类变量分析中，所有评分亚组均检出显著负相关：经典MDS为0.56（95% CI: 0.45–0.72，I²=31.2%），aMED为0.93（95% CI: 0.88–0.97，I²=64.2%），其他为0.86（95% CI: 0.76–0.96，I²=42.5%）。按地理区域分层，欧洲、美洲及其他地区（澳大利亚和新加坡）均观察到负相关。连续变量分析中，欧洲合并效应估计值为0.96（95% CI: 0.93–0.98，I²=73.0%），美洲为0.96（95% CI: 0.94–0.98，I²=0.0%），其他地区为0.90（95% CI: 0.85–0.97，I²=0.0%）。分类变量分析中，欧洲为0.91（95% CI: 0.87–0.96，I²=83.1%），美洲为0.89（95% CI: 0.82–0.96，I²=39.0%），其他地区为0.65（95% CI: 0.48–0.89，I²=5.9%）。总体上，亚组分析显示所有地理区域在连续和分类分析中均存在一致负相关。

3.7 敏感性分析
通过逐一排除单项研究进行敏感性分析。连续变量合并相对效应估计值稳定在0.91至0.98之间；分类变量在0.75至0.92之间波动。没有任何单项研究改变关联方向，支持结果的稳健性。

3.8 质量评估
所有纳入研究的NOS评分均≥7分，被认为具有较高方法学质量。然而，GRADE评级将两项分析的证据质量均评为极低：连续分析因异质性降级（无发表偏倚），分类分析因异质性和潜在发表偏倚降级。

4 讨论
本系统综述和Meta分析通过整合现有观察性研究数据，探讨了MedDiet依从性与胰腺癌风险之间的关联。结果显示，高依从性MedDiet模式与胰腺癌风险显著负相关。连续变量分析表明，MedDiet依从性每增加一个单位与胰腺癌风险降低4%相关；分类分析中，最高依从性组相比最低组风险降低10%。敏感性分析证实核心结论的稳健性，合并效应估计值始终低于1，表明负相关可靠且不受单项研究驱动。尽管总体呈负相关，但个别研究结果并非完全一致，EPIC研究未发现显著关联。这可能与研究设计差异、样本量和病例数不足导致统计功效不足、人群异质性以及地域差异有关。亚组分析显示，男性和女性均显著获益，女性分类分析异质性极低。仅纳入前瞻性队列研究时关联依然显著。按评分系统分层，经典MDS和aMED在连续模型中显示显著负相关，其他评分系统不显著；分类分析中所有评分亚组均获益，经典MDS关联最强。按地理区域分层后，各区域均观察到一致负相关，尽管效应量略有差异。其他地区（澳大利亚和新加坡）显示更明显的负相关趋势，可能与该地区纳入研究数量较少有关。相较于Nucci D.等人的Meta分析，本研究将文献检索延长至2026年7月，纳入2023–2026年发表的5项新研究，扩大了样本量并提高了统计功效；采用连续变量和分类变量双重分析，并分别评估发表偏倚，利用仅队列分析验证结果；此外，识别出女性亚组低异质性。可能的生物学机制包括：MedDiet富含抗氧化剂和omega-3脂肪酸，可中和自由基并减轻慢性炎症；高纤维和低血糖负荷改善胰岛素敏感性，减少慢性高胰岛素血症；MedDiet组分可能支持肠道微生物多样性和全身免疫稳态。本研究的局限性包括：不同MedDiet评分系统的可比性有限，连续评分的一单位增加不代表绝对依从性等量变化；多重亚组分析增加I型错误风险，未进行正式多重比较校正；仅分类分析提示发表偏倚；无法进行正式剂量反应Meta分析，因为多数研究仅提供每单位增加的估计值或最高与最低比较，缺乏三个及以上分层数据。此外，中高异质性虽通过亚组分层部分解释，但仍无法对随访时间和研究质量评分等潜在混杂因素进行分层分析。与近期权威综述比较，尽管Morze等人的更新研究和Gianfredi等人的伞状综述未发现显著关联，但Nucci D.等人2023年分析显示高依从性可显著降低胰腺癌风险18%，本研究结论与之高度一致。根据GRADE框架，连续和分类分析的证据确定性均被评为极低，因此结果应谨慎解读，不能视为建立MedDiet对胰腺癌因果保护效应的充分证据，应视为产生假设而非支持明确的膳食推荐。

5 结论
本系统综述和Meta分析提示，较高的MedDiet依从性与胰腺癌风险呈负相关。然而，根据GRADE框架，证据确定性极低，且纳入研究的观察性本质无法得出因果关系的可靠结论。因此，结果应谨慎解读，并视为产生假设，而非足以支持胰腺癌预防的确切膳食建议。未来需要设计良好的前瞻性研究和膳食干预试验来阐明潜在的保护性关联并确立其临床和公共卫生意义。