综述：超越表型标记：重新探讨iPSC衍生神经元中的多巴胺能神经元身份

《Cell Communication and Signaling》：Beyond phenotypic markers: rethinking dopaminergic identity in iPSC-derived neurons

　　

摘要

源于人类多能干细胞的多巴胺能神经元已成为帕金森病（PD）建模和再生医学的核心平台。现有的分化系统能够高效地产生具有TH⁺/FOXA2⁺/LMX1A⁺特性、类似于中脑腹侧区域的神经元群体。尽管经典标记物仍然是验证多巴胺能神经元的重要组成部分，但该领域越来越多地采用单细胞分析、发育参考图谱绘制、功能评估以及基于移植的实验方法来进行补充。然而，仅依靠标记物阳性的表型特征可能无法充分揭示黑质致密部神经元的完整多维特征。最新的单细胞研究、发育生物学研究和类器官研究表明，人类多巴胺能神经元存在于多种高度特化的多维状态中，这些状态受到发育路径、表观遗传调控、代谢适应、生物老化以及生态系统级相互作用的影响。基于这些观察结果，我们提出一种假设：由于分化过程加速、外部因素的强烈作用、与年龄相关的特征被重置、代谢成熟度不完全，以及缺乏支持细胞和组织来源的信号，一些现有的体外实验系统可能无法生成具有完整神经元身份的细胞。我们将这些实验观察到的局限性与其概念性解释区分开来，并提出一个可测试的框架，用于评估多巴胺能神经元在发育、分子、代谢、功能、与衰老相关和环境等多个维度上的身份特征。该框架将促进神经元成熟度、生物学年龄的准确表达、代谢适应性以及多细胞环境的考虑作为帕金森病建模和再生神经科学的重点方向。