《Lipids in Health and Disease》：LDL hypercholesterolemia in children: genetic influence and response to lifestyle advice - follow-up of the Fr1dolin-trial
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背景与目标：尽管家族性高胆固醇血症（FH）常见且与显著的心血管疾病发病率相关，但筛查项目却很少。此外，针对父母的营养建议对儿童LDL胆固醇（LDL-C）水平的有效性尚不明确，尤其是在FH与非FH高胆固醇血症之间。方法：在Fr1dolin研究中，下萨克森州和汉堡
背景与目标：尽管家族性高胆固醇血症（FH）常见且与显著的心血管疾病发病率相关，但筛查项目却很少。此外，针对父母的营养建议对儿童LDL胆固醇（LDL-C）水平的有效性尚不明确，尤其是在FH与非FH高胆固醇血症之间。方法：在Fr1dolin研究中，下萨克森州和汉堡的14,513名儿童中有367名以LDL-C > 135 mg/dl (>3.5 mmol/l)被筛查为LDL高胆固醇血症阳性。如果第一次高胆固醇血症发现在第二次样本中得到确认，则筛查视为阳性。这367名儿童被邀请进行随访检查，包括扩展血脂状态、营养咨询和基因分析。结果：367名筛查阳性儿童中有289名（57.4%为女孩）接受了12个月随访；191名（66.1%）接受了基因检测。携带FH致病性变异或可能致病性变异的儿童（n=40，20.9%）的LDL-C水平显著高于无变异或意义不明确变异的儿童（p<0.001）。在营养咨询后以及6个月和12个月随访后，LDL-C水平没有显著改善（基线中位LDL-C为142 mg/dl，6个月和12个月随访时均为140 mg/dl）。结论：基于人群的筛查项目可在高达2.5%的儿童中检出LDL高胆固醇血症，其中相当比例携带FH基因变异，支持早期检测。一次性营养建议对总体LDL-C影响甚微，尤其在FH中更为明显，一方面强调了结构化生活方式项目的必要性，另一方面也强调了在基于人群的FH筛查中尽早进行基因检测的重要性。
高胆固醇血症在大多数人群中是多因素所致，常与不健康生活方式有关，往往到老年才显现。家族性高胆固醇血症（FH）患儿则从出生起即存在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高。杂合子FH是最常见的先天性代谢疾病，即使年轻成年期也伴随显著心血管疾病风险。欧洲超过95%的FH患者不知晓自身病情，而早期识别并治疗可将其风险降至普通人群水平。然而全球几乎无普及的儿童筛查项目。德国指南虽建议儿童在5岁左右接受一次性胆固醇检测，但实际执行极为有限。生活方式干预通常作为高胆固醇血症的首选治疗，但在FH儿童中的有效性证据不足。为解决上述问题，Fr1dolin试验作为德国首个基于人群的学龄前儿童FH筛查可行性研究，其后续随访研究旨在评估常规医疗条件下一次性营养建议能否降低LDL-C，并通过基因检测帮助阐明LDL高胆固醇血症的病因。
研究人员对下萨克森州和汉堡的14,513名2-6岁儿童进行了FH筛查，367名儿童两次检测LDL-C均≥135 mg/dl（3.5 mmol/l），其中289名接受了12个月随访。191名儿童接受基因检测，发现40名（20.9%）携带FH致病性或可能致病性变异，这些儿童的LDL-C水平显著高于无变异或携带意义不明确变异的儿童。然而，整体队列在营养咨询后及随访6个月和12个月时LDL-C水平无显著改善。研究表明，基于人群的筛查可检出约2.5%的LDL高胆固醇血症儿童，其中相当比例具有FH基因变异，支持早期检测；一次性营养建议收效甚微，突出结构化生活方式干预和早期基因检测的必要性。相关论文发表在《Lipids in Health and Disease》。
研究人员采用的样本队列来自德国下萨克森州和汉堡的178家儿科诊所的14,513名筛查儿童，其中367名筛查阳性者后续纳入随访。主要技术包括：采用毛细血管血直接测量LDL-C（不采用Friedewald公式）；对阳性儿童进行扩展血脂分析，包括总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯、脂蛋白(a)、载脂蛋白B等；家长接受由认证营养师提供的标准化小时营养咨询；提取EDTA血样的基因组DNA，使用下一代测序（NGS）检测ABCA1、LDLR、APOB、PCSK9等18个FH相关基因，遵循美国医学遗传学与基因组学学会等标准进行变异分类，并用Sanger测序验证。统计分析采用Friedman检验和Kruskal-Wallis检验。
筛查与队列：通过Fr1dolin筛查，从14,513名儿童中检出367名（2.5%）两次LDL-C≥135 mg/dl者，其中289名（78.7%）进入随访研究，女孩占57.4%，中位年龄4.6岁。
基线特征：161名（55.1%）儿童报告有亲属高胆固醇血症，主要累及父母；108名（37.4%）有早发心血管疾病家族史，但只有11名（3.8%）有父母早发病。全部儿童未见黄色瘤等临床异常。中位LDL-C在筛查和基线时分别为147 mg/dl和142 mg/dl，总体水平稳定。
遗传学发现：在191名接受基因检测的儿童中，40名（20.9%）携带致病性或可能致病性变异，其中LDLR基因变异25名，APOB基因变异11名，另有4名在其他FH相关基因；另有40名携带意义不明确变异（VUS），111名未检出变异。携带致病性/可能
