综述：脂质过氧化的双重作用：从细胞信号转导到疾病发病机制

《Lipids in Health and Disease》：The dual role of lipid peroxidation: from cellular signaling to disease pathogenesis

　　

摘要

脂质过氧化（LPO）传统上被认为是氧化应激的有害后果；然而，越来越多的证据表明，它同样参与依赖于微环境的细胞信号传导。本文综述了LPO的生化基础，包括自由基链式反应的动力学、底物特异性，以及4-羟基壬烯醛和丙二醛等关键氧化产物的生物学活性。在严格调控的条件下，LPO衍生代谢物参与细胞周期调控、免疫与炎症信号传导，并可能参与生理性的铁死亡细胞更新。相反，过度或持续的LPO可通过共价修饰蛋白质和脂质、线粒体功能障碍、蛋白质稳态破坏、受调控的细胞死亡以及局部组织微环境重塑来促进细胞损伤。这些机制与神经退行性疾病、代谢性疾病、动脉粥样硬化以及恶性肿瘤的发生发展相关。在肿瘤中，LPO的作用强烈依赖于浓度与细胞背景：大量脂质过氧化物积累可促进肿瘤细胞死亡，而亚致死水平的LPO则可能激活适应性抗氧化信号，并在特定背景下支持增殖与侵袭表型、转移潜能以及治疗耐药。这种情境依赖性可能在一定程度上解释了传统广谱抗氧化策略临床获益有限且不一致的原因。因此，针对LPO相关酶及防御系统（如脂氧合酶和谷胱甘肽过氧化物酶4）进行更为选择性的调控，已成为一种潜在的 therapeutic 策略。纳米技术赋能的递送平台可进一步改善此类干预措施的空间与时间控制；然而，目前大多数此类方法仍处于临床前或早期转化阶段，并继续面临安全性、药代动力学、靶点特异性以及疾病依赖性治疗窗等方面的挑战。通过整合基础分子机制与新兴治疗策略，本文提供了一个均衡的框架，有助于理解LPO的双重生物学作用，并为未来开发更为精准的LPO靶向干预措施提供参考。

脂质过氧化（LPO）传统上被认为是氧化应激的有害后果；然而，越来越多的证据表明，它同样参与依赖于微环境的细胞信号传导。本文综述了LPO的生化基础，包括自由基链式反应的动力学、底物特异性，以及4-羟基壬烯醛和丙二醛等关键氧化产物的生物学活性。在严格调控的条件下，LPO衍生代谢物参与细胞周期调控、免疫与炎症信号传导，并可能参与生理性的铁死亡细胞更新。相反，过度或持续的LPO可通过共价修饰蛋白质和脂质、线粒体功能障碍、蛋白质稳态破坏、受调控的细胞死亡以及局部组织微环境重塑来促进细胞损伤。这些机制与神经退行性疾病、代谢性疾病、动脉粥样硬化以及恶性肿瘤的发生发展相关。在肿瘤中，LPO的作用强烈依赖于浓度与细胞背景：大量脂质过氧化物积累可促进肿瘤细胞死亡，而亚致死水平的LPO则可能激活适应性抗氧化信号，并在特定背景下支持增殖与侵袭表型、转移潜能以及治疗耐药。这种情境依赖性可能在一定程度上解释了传统广谱抗氧化策略临床获益有限且不一致的原因。因此，针对LPO相关酶及防御系统（如脂氧合酶和谷胱甘肽过氧化物酶4）进行更为选择性的调控，已成为一种潜在的治疗策略。纳米技术赋能的递送平台可进一步改善此类干预措施的空间与时间控制；然而，目前大多数此类方法仍处于临床前或早期转化阶段，并继续面临安全性、药代动力学、靶点特异性以及疾病依赖性治疗窗等方面的挑战。通过整合基础分子机制与新兴治疗策略，本文提供了一个均衡的框架，有助于理解LPO的双重生物学作用，并为未来开发更为精准的LPO靶向干预措施提供参考。