《Bioelectronic Medicine》：Accelerating the development of bioelectronic medicine: outcomes and innovations from the NIH SPARC initiative
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美国国立卫生研究院（NIH）共同基金资助的SPARC（刺激外周神经活性以缓解疾病状态）计划于2015年启动，旨在通过推进自主神经系统（ANS）的基础知识并促进新型生物电子药物的临床转化，来推动生物电子医学的发展。尽管该计划已于2025年正式结束，但相关活动仍在
美国国立卫生研究院（NIH）共同基金资助的SPARC（刺激外周神经活性以缓解疾病状态）计划于2015年启动，旨在通过推进自主神经系统（ANS）的基础知识并促进新型生物电子药物的临床转化，来推动生物电子医学的发展。尽管该计划已于2025年正式结束，但相关活动仍在通过无成本延期、数据共享及衍生项目持续进行。研究人员在此概述了SPARC在其四个重点领域的主要成果：解剖与功能图谱、技术开发、转化研究以及数据/建模基础设施。在解剖与功能图谱重点领域中，各团队生成了跨物种、跨器官的ANS连接性数据集、详细的神经解剖结构，以及支持查询、可视化和假设生成的详细图谱与连接资源。在技术开发重点领域中，各团队开发了用于记录和刺激自主神经通路的新工具，并构建了用于逼真神经调控模拟的计算流程。在转化研究中，各团队开展了临床前和临床概念验证研究，并通过奖励驱动机制加速了具备临床条件的神经调控解决方案的开发。数据/建模基础设施团队构建了一个持久的开放科学生态系统，使更广泛的社区能够对SPARC的数据集、模型和工作流进行FAIR（可发现、可访问、可互操作、可复用）共享、探索和再利用。综上所述，SPARC的综合方法降低了精准神经调控研究的门槛，并建立了可持续的资源体系，以支撑该领域在该计划结束后继续发展。
引言
美国国立卫生研究院（NIH）共同基金资助的SPARC（刺激外周神经活性以缓解疾病状态）计划于2015年启动，旨在加速开发通过调节自主神经系统（ANS）电活动来改善内脏器官功能并抑制功能障碍的治疗设备。这种治疗策略被称为生物电子医学或自主神经调控。ANS由副交感神经和交感神经系统组成，控制着除大脑外的所有内脏器官。因此，生物电子医学的临床影响范围广泛，涵盖多种健康问题，如神经系统、心血管、泌尿、胃肠、呼吸、肝脏、肾脏、妇科、自身免疫、感染、代谢性疾病，甚至可能包括肿瘤学。慢性疾病是导致发病的主要原因，北美地区43%的人患有两种或以上慢性疾病，这严重影响了患者的生活质量。因此，将生物电子医学纳入现有治疗方案，可以显著降低发病率并改善慢性病患者的生活质量，尤其是对于那些不耐受或抵抗药物治疗，或寻求不可逆手术替代方案的患者。除了长效疗效外，生物电子医学还具有药物无法比拟的优势，例如可根据症状变化提供适应性治疗剂量控制、近乎100%的治疗依从性，以及由于靶向器官特异性神经分支而带来的较低副作用风险。迷走神经因其是人体最长的神经且在大多数内脏器官的反射调节中发挥关键作用，已成为一个明确的靶点。尽管显示出广泛的适用前景，但在2015年之前，由于知识和技术的若干空白，相对较少的生物电子医学方法被常规应用于临床护理。这些空白包括：外周神经通路如何支配内脏器官的详细信息缺乏、控制器官功能的神经信号模式理解有限、以及缺乏针对小直径自主神经优化的神经接口。治疗可行性也存在不确定性，因为关于个体间解剖变异如何影响神经调控疗效、如何选择性靶向复杂神经、以及神经编码和器官功能控制如何实现等问题尚未解决。此外，动物模型的神经解剖学相关性尚不明确，特别是涉及临床神经调控的靶向和非靶向效应。动物模型中评估局部和下游靶点参与度的稳健工具也尚未具备。最后，有效且标准化的数据共享实践缺失，阻碍了通过二次数据利用产生新的发现。SPARC计划于2015年由美国国立卫生研究院（NIH）启动，汇集了神经科学家、工程师、临床医生、数据科学家及其他专家，以填补这些空白。该计划的总体目标是“催化开发利用内器官系统功能神经调控的新型或更有效的疗法”。SPARC计划围绕四个相互依赖的重点领域构建：图谱、技术、转化研究以及数据和资源。在第一阶段（2015-2021年），这些举措协同工作，以增进对ANS的理解、开发神经调控工具，并通过SPARC门户网站将所有成果公开并提供FAIR（可发现、可访问、可互操作、可复用）访问。第二阶段于2022年启动，继续这四个重点领域，并重点关注人类迷走神经，旨在生成详细的解剖和功能图谱、构建开源设备，并促成新的治疗策略。尽管该计划已于2025年正式结束，但相关活动仍在通过无成本延期、数据共享及衍生项目持续进行。总体而言，该计划拨款超过3.5亿美元，支持了近100个项目，产生了500多篇出版物和300多个数据集。
解剖与功能图谱
SPARC图谱计划支持创建新的解剖和功能连接性数据集，旨在推动假设生成。主要研究领域包括外周神经的走向和分支、轴突末梢的分布、神经-器官突触、神经横截面组织、放电模式对器官的功能效应，以及特定动物模型与人类系统的相关性。在第一阶段，图谱计划聚焦于五个主要器官系统：心脏、肺、胃、结肠和膀胱。受资助的研究最初使用光遗传学等尖端工具来描述正常/健康条件下的神经回路。在第一阶段后期，研究侧重于大型动物和疾病模型，以更好地指导转化性神经调控研究。其他项目则绘制了研究较少的器官的神经支配，包括脾脏、胰腺、食管、肾脏、肝脏、脂肪组织、骨骼和骨髓。在与NIH HEAL倡议的联合项目中，一些项目研究了内脏痛信号传导中的特定外周回路。第一阶段图谱计划的重要成果之一，是开发了单细胞分辨率的大鼠心脏内在神经系统（ICNS）综合三维图谱。研究人员开发了一种计算方法，以弥合广泛可得的分子水平基因表达与稀疏的细胞水平电生理学之间的差距，从而确定ICNS在心脏调节和病理学中的功能作用。威斯康星大学麦迪逊分校和杜克大学的研究人员结合显微解剖、组织学和免疫组化，分析并比较了人类、猪和大鼠颈部和膈下迷走神经的结构。发现了显著的物种差异，包括人类样本比猪和大鼠表现出更大的形态变异性。研究者随后利用这些数据创建了模拟人类、猪和大鼠迷走神经刺激（VNS）的模型。人类模型成功捕捉了急性和慢性植入的个体间变异性，而猪模型则一致捕捉了所有测量到的神经和生理反应的在体阈值范围。墨尔本大学的研究人员通过使用免疫组化即早基因（IEG）标记物来绘制清醒、未束缚的雌性和雄性大鼠在强烈排尿刺激后腰骶脊髓中的神经元活动，识别出了性别差异。通过一项基础性的图谱项目，Terry Powley博士及其团队通过深入的临床前和临床研究，将该领域推向精准胃部神经调控。该项目中心围绕高分辨率绘制相关的迷走-胃回路、定义刺激部位/参数选择的神经支配图谱，以及传播数据集和测量方法以实现可重复的、闭环就绪的胃部疾病设备开发。总体而言，第一阶段图谱计划的努力支持了首个跨物种ANS解剖连接图谱的创建。SPARC DRC成员创建了一个独特的资源，以机器可计算的知识库形式捕捉SPARC研究者关于ANS连接的专家知识，允许查询和推理，即SPARC连接性知识库（SCKAN）。SCKAN描述了神经元群体水平的连接，并通过神经元表型本体论指定了胞体、轴突、轴突末梢和突触的位置。此外，还建立了一个包含肌肉骨骼、血管、神经系统和器官的综合三维人体全身支架。在第二阶段，SPARC图谱计划专注于人类迷走神经。REVA项目的研究人员利用大体解剖和多尺度成像技术，从人类尸体中生成迷走神经的高分辨率连接谱。VESPA项目则通过捕捉植入VNS设备的患者在接受标准化刺激参数时的多器官读数，研究人类迷走神经的功能连接性。
技术创新
SPARC技术计划促进了用于研究和连接ANS及内脏器官的前沿技术的发展。在第一阶段，SPARC支持了涵盖光子学、系统工程、病毒学和基因组学、设备设计和制造、表面化学、组织工程等多个学科的前沿技术开发。该阶段的重点是开发用于模拟神经支配回路和神经激活阈值的工具，以及能够检测神经活动和器官功能变化的传感器。该计划开发的几项技术已进入临床试验、获得专利、获得FDA批准，或在神经调控研究中得到广泛应用。例如，克利夫兰诊所、凯斯西储大学等团队开发了UroMOCA传感器系统，可在清醒活动的动物中测量长达30天的膀胱压力和容量。该技术已授权给Bright Uro公司，其初始设备Glean已获得FDA批准。加州医学创新研究所的研究人员开发了Fecobionics，这是一种模拟粪便的设备，可提供客观、安全、低成本的排便功能评估，该设备已获FDA批准。杜克大学的研究人员开发了ASCENT，这是一个强大的开源计算管道，用于外周神经电刺激的解剖学真实建模。ASCENT能够模拟神经记录和刺激，帮助设计实验和临床神经调控干预措施。IT'IS基金会利用Sim4Life平台在o2S2PARC上进行了混合电磁-神经元电生理学建模，并结合安全性评估，多家生物电子植入物制造商正利用此管道向FDA提交申请。在第二阶段，技术计划旨在开发可互操作的、可用于新探索性临床研究的开源模块化植入式设备。为此，凯斯西储大学建立了COSMIIC，南加州大学等机构建立了CARSS，以开发开源、模块化的有源植入设备网络。CARSS开发的OpenNerve设备包括用于VNS的袖带电极和用于SNS的线性电极阵列，以及用于神经阻滞的电路。COSMIIC的设备则增加了高频脉冲双向神经阻滞电路。这些设备还包括用于闭环控制的各类传感器，如电学、力学和电化学传感器。
转化成果
SPARC转化计划探索了现有设备的新适应症，并资助了临床研究以加深对靶向神经调控疗法的机制理解。在第一阶段，印第安纳大学的研究人员在犬类房颤模型中比较了VNS和皮下交感神经刺激的效果，发现高强度皮下神经刺激（ScNS）在治疗房颤方面优于VNS。密歇根大学的研究团队在猫科模型中比较了传统开环骶神经刺激（SNS）与闭环SNS，结果显示闭环SNS在增加膀胱容量和减少刺激时间方面表现更优。约翰霍普金斯大学的研究团队在犬类胃轻瘫模型中应用胸椎脊髓刺激，观察到胃动力恢复正常并伴有交感神经过度活跃的抑制。普渡大学团队与BioCircuit Technologies公司合作，验证了一种通过皮肤表面测量迷走神经复合动作电位的新方法，用于优化胃电刺激器的程控。SPARC DRC支持Galvani Bioelectronics等公司使用o2S2PARC/Sim4Life管道来同时优化神经接口的安全性和有效性。在第二阶段，SPARC发起了神经调控奖竞赛，旨在弥合早期研究与临床应用之间的差距。一等奖得主匹兹堡大学泌尿外科创建了用于骶-阴部神经调控的多通道植入式设备，二等奖得主Juniper Biomedical开发了高度精确的微植入神经调控系统。
数据与建模基础设施
在第一阶段，SPARC数据计划组建并运营了SPARC数据与资源中心（DRC）。DRC由宾夕法尼亚大学的数据核心、加州大学圣地亚哥分校的知识核心、瑞士IT'IS基金会的模拟核心以及新西兰奥克兰大学的图谱核心组成。DRC建立了共享SPARC资助的数据、图谱和计算模型的标准和工具，并推出了SPARC门户网站，所有成果均以许可宽松的许可证公开提供。SPARC门户不仅仅是一个数据存储库，它集成了数据管理平台、多个数据库和知识库、图谱、空间映射工具、器官支架以及计算建模和分析平台。DRC开发了SPARC数据结构（SDS）标准，用于组织和描述不同实验模态和数据类型的元数据。为了帮助研究者遵守SDS标准，DRC提供了用户引导工具SODA和人工策展服务。
