综述：抗PD-1/L1纳米抗体：癌症免疫治疗中一种前景广阔的创新方法

《Journal of Nanobiotechnology》：Anti-PD-1/L1 nanobodies as a promising and innovative approach in cancer immunotherapy

　　

摘要

程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体PD-L1和PD-L2构成了调控免疫耐受的核心抑制轴，并在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。利用单克隆抗体对该通路进行治疗性阻断已彻底改变了癌症免疫治疗；然而，肿瘤渗透性有限、免疫相关不良事件、生产成本高昂以及耐药机制等临床挑战，突显了开发下一代PD-1/PD-L1抑制剂的迫切需求。纳米抗体是从骆驼科重链抗体衍生而来的单域抗原结合片段，因其体积小、稳定性高、亲和力强、组织渗透性优异以及易于基因工程改造等特点，已成为极具前景的替代方案。本文综述了PD-1及其配体的结构和表达特征，以及它们在塑造肿瘤免疫中的分子和生化作用。随后，我们全面概述了当前针对PD-1/PD-L1的治疗策略，包括抗体、小分子、适配体、siRNA和肽，并比较了它们的治疗潜力。我们重点介绍了抗PD-1/PD-L1纳米抗体在癌症诊断、肿瘤微环境（TME）调控、免疫细胞重编程、靶向药物递送、CAR-T细胞工程以及癌症疫苗设计方面的最新进展。此外，我们讨论了创新的双特异性纳米抗体构建体，这些构建体可同时靶向免疫检查点、重塑TME，或作为T细胞接合器来增强抗肿瘤免疫。最后，我们探讨了纳米抗体疗法目前面临的局限性和转化挑战，并概述了提高其临床有效性的未来方向。总体而言，新兴证据支持纳米抗体介导的PD-1/PD-L1阻断作为一个高度多功能且强效的平台，有望彻底变革下一代癌症免疫治疗。

图形摘要

程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体PD-L1和PD-L2构成了调控免疫耐受的核心抑制轴，并在肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。利用单克隆抗体对该通路进行治疗性阻断已彻底改变了癌症免疫治疗；然而，肿瘤渗透性有限、免疫相关不良事件、生产成本高昂以及耐药机制等临床挑战，突显了开发下一代PD-1/PD-L1抑制剂的迫切需求。纳米抗体是从骆驼科重链抗体衍生而来的单域抗原结合片段，因其体积小、稳定性高、亲和力强、组织渗透性优异以及易于基因工程改造等特点，已成为极具前景的替代方案。本文综述了PD-1及其配体的结构和表达特征，以及它们在塑造肿瘤免疫中的分子和生化作用。随后，我们全面概述了当前针对PD-1/PD-L1的治疗策略，包括抗体、小分子、适配体、siRNA和肽，并比较了它们的治疗潜力。我们重点介绍了抗PD-1/PD-L1纳米抗体在癌症诊断、肿瘤微环境（TME）调控、免疫细胞重编程、靶向药物递送、CAR-T细胞工程以及癌症疫苗设计方面的最新进展。此外，我们讨论了创新的双特异性纳米抗体构建体，这些构建体可同时靶向免疫检查点、重塑TME，或作为T细胞接合器来增强抗肿瘤免疫。最后，我们探讨了纳米抗体疗法目前面临的局限性和转化挑战，并概述了提高其临床有效性的未来方向。总体而言，新兴证据支持纳米抗体介导的PD-1/PD-L1阻断作为一个高度多功能且强效的平台，有望彻底变革下一代癌症免疫治疗。

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