脑脊液与血浆中五种阿尔茨海默病生物标志物随脑淀粉样蛋白-β与tau病理负荷递增的变化

《Acta Neuropathologica》：Changes in five cerebrospinal fluid and three plasma Alzheimer’s disease biomarkers across increasing brain amyloid-beta and tau pathology burden

　　

针对神经退行性疾病病理特异性生物标志物的神经病理验证研究至关重要，但常受限于较长的采样至死亡间隔以及缺乏半定量病理评估手段。研究人员在250名受试者（其中230人生前采集脑脊液（CSF），101人采集血浆，162人患朊病毒病，88人患非朊病毒病）中，评估了五种CSF生物标志物（Aβ42/Aβ40、p-tau181、p-tau217、Aβ42/p-tau181及Aβ42/p-tau217）与三种血浆生物标志物（p-tau217、p-tau217/Aβ42及Aβ42/Aβ40）与死后Aβ和tau病理负荷的关联。Aβ与tau负荷分别跨9个和6个脑区评分。研究人员通过多变量线性回归与序贯ROC分析，评估了Aβ与tau病理四分位下最早的生物标志物改变及渐进阈值下的判别效能；p-tau相关分析限于非朊病毒受试者。CSF与血浆采样至死亡中位间隔分别为1.5个月与1个月。结果显示，CSF Aβ42/Aβ40在Aβ负荷第二四分位即下降（p<0.001），而p-tau181（p<0.01）与p-tau217（p<0.001）自第三四分位才升高。CSF Aβ42/Aβ40在低/中Aβ负荷时准确度最高（AUC 0.984），CSF p-tau及衍生比值在高Aβ（AUC 0.889–0.980）与中tau阶段（AUC 0.949–0.995）最佳；其中p-tau217及Aβ42/p-tau217始终优于对应p-tau181版本。血浆p-tau217与p-tau217/Aβ42仅在最高Aβ与tau四分位显著升高，AUC达0.893–0.928。上述发现支持阿尔茨海默病神经病理连续谱下生物标志物改变的时序模型：CSF Aβ42/Aβ40主要反映低/中Aβ负荷，CSF p-tau标记更贴近高Aβ与中tau负荷，血浆标记主要识别晚期Aβ与tau病理；需注意现有体液标志物未能捕获Aβ沉积最早阶段。

研究背景与立题依据

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的神经病理特征为淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）斑块与过度磷酸化tau（hyperphosphorylated tau, p-tau）神经原纤维变性。现行诊断框架已转向生物学定义，纳入CSF与血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀、p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇等流体生物标志物。然而既往神经病理验证研究多存在采样至死亡间隔长、病理评估偏分类化（如Thal期、Braak期）而未半定量区域负荷、且临床分期不等同于病理负荷递增等局限；此外朊病毒病（prion disease）可干扰tau生物标志物解读。为锚定生物标志物改变至半定量病理负荷而非临床表型，研究人员在意大利博洛尼亚神经病理实验室（Neuropathology Laboratory, NP-Lab）建立生前短期内（CSF中位1.5月、血浆中位1月）配对尸检队列，开展跨Aβ与tau负荷四分位的时序建模。

主要技术方法概述

研究人员纳入2003至2026年间NP-Lab尸检脑组织且生前有CSF（n=230）或血浆（n=101）的250例受试者（162例朊病毒病、88例非朊病毒病）。Aβ负荷在皮层、杏仁核、海马CA1、纹状体、中脑、小脑等9区对实质斑块与脑血管淀粉样变（cerebral amyloid angiopathy, CAA）分别半定量（0–90分），tau负荷在跨内嗅、内嗅、海马旁、中颞、中额、枕叶等6区对神经毡丝、神经原纤维缠结、粗神经突按0–3评分（0–54分），由两名神经病理医师盲法评估。流体标志物用Lumipulse G1200化学发光酶免疫法测Aβ₄₂、Aβ₄₀、p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇（朊病毒病例排除tau分析）。统计采用log转换后多变量线性回归与序贯ROC，按Aβ每8分、tau每5分递进阈值判别。

研究结果

CSF生物标志物随Aβ与tau病理负荷的变化

在多变量模型中，CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀与Aβ评分独立负相关（β=-0.01, p<0.001），与tau关联弱；p-tau₁₈₁仅与tau独立相关，p-tau₂₁₇及Aβ₄₂/p-tau衍生比与两病理均相关。按四分位看，CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀自第二Aβ四分位显著下降（β=-0.11, p=0.001），第三、四四分位降幅递增；p-tau₁₈₁与p-tau₂₁₇自第三Aβ四分位才升（p-tau₂₁₇ β=1.19, p<0.001）。tau负荷下，p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇及两衍生比自第三tau四分位显著变动（p-tau₂₁₇ β=1.12, p=0.002）。

CSF生物标志物在递增Aβ与tau负荷下的判别效能

序贯ROC显示CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀在中间Aβ阈值最优（非朊组>16分AUC 0.984），p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇及衍生比在高Aβ阈值达峰（Aβ₄₂/p-tau₂₁₇ >32分AUC 0.980）；tau负荷下各p-tau指标在tau>15分最高（Aβ₄₂/p-tau₂₁₇ AUC 0.995）。p-tau₂₁₇系列全程优于p-tau₁₈₁系列。

血浆生物标志物随Aβ与tau病理负荷的变化

血浆p-tau₂₁₇与p-tau₂₁₇/Aβ₄₂仅在最高Aβ四分位（β=0.86, p=0.005）与最高tau四分位（β=0.68, p=0.032）升高；血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀无阶梯改变。双病理同调时血浆p-tau₂₁₇仅与tau独立相关。

血浆生物标志物在递增Aβ与tau负荷下的判别效能

血浆p-tau₂₁₇与p-tau₂₁₇/Aβ₄₂判别AUC随阈值抬升，Aβ>32分达峰（0.902、0.893），tau>25分达峰（0.912、0.928）；血浆Aβ₄₂/Aβ₄₀全程判别弱。

讨论与结论翻译浓缩

研究人员指出，CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀在低-中Aβ阶段（约Thal 2–3）即降，且在低ADNC（AD neuropathologic change）已异常，但极早期斑形成窗未被捕获；其cut-off<0.074可达95%特异度辨识至少低ADNC。CSF p-tau₁₈₁反映更晚阶段，需中-高Aβ伴中tau方升；CSF p-tau₂₁₇较p-tau₁₈₁更早响应Aβ，Aβ₄₂/p-tau₂₁₇兼具早Aβ信号与中tau信号，判别优于Aβ₄₂/p-tau₁₈₁。血浆p-tau₂₁₇系列仅于高级Aβ与tau皮质负荷（高ADNC、Braak≥Ⅳ）显著，与外周干扰无关而确由神经病理负荷驱动。结论：AD连续谱中存在生物标志物时序——CSF Aβ₄₂/Aβ₄₀捕低/中Aβ，CSF p-tau标记映高Aβ与中tau，血浆p-tau₂₁₇识晚期Aβ-tau共负荷；当前流体标志物仍漏检Aβ沉积起始相。该研究发表于《Acta Neuropathologica》，为抗Aβ抗体按病理负荷分层给药及流体标志物窗前移提供了尸检锚定依据。