Clofoctol促进全身T细胞再分布及瘤内细胞毒性作用，从而改善胶质母细胞瘤对PD-1阻断疗法的应答

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：Clofoctol promotes systemic T-cell redistribution and intratumoral cytotoxicity to improve the response to PD-1 blockade in glioblastoma

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）对免疫检查点阻断（ICB）普遍具有耐药性，这可能部分归因于其免疫抑制性微环境及全身性T细胞功能障碍。药物重定位为识别潜在的免疫调节剂提供了一种有效策略。抗生素氯己醇（clofoctol，Clo）已显示出抗肿瘤活性；然而，其对GBM免疫微环境的影响仍知之甚少。在本研究中，我们利用原位GL261胶质母细胞瘤模型评估了Clo的治疗效果及潜在的免疫调节机制。流式细胞术分析显示，Clo处理增加了肿瘤内CD8⁺ T细胞的比例，并增强了细胞毒性效应分子的表达，与更具免疫活性的肿瘤微环境一致。骨髓细胞组成分析进一步表明，Clo部分缓解了肿瘤相关T细胞在骨髓中的聚集，并促进了其全身性重新分布。值得注意的是，CD8⁺ T细胞的耗竭显著减弱了Clo的抗肿瘤效果，表明CD8⁺ T细胞对其治疗效果有重要贡献。体外共文化实验进一步显示，Clo预处理增强了CD8⁺ T细胞的细胞毒性活性，并伴随颗粒酶B（GZMB）、穿孔素（PRF1）和IFN-γ表达的升高。在机制方面，ITSA-MS鉴定出BCL9为Clo响应候选蛋白，而后续Western blot分析显示Clo处理与VAV1、AKT和ERK磷酸化水平升高相关。这些发现提示BCL9相关信号通路可能参与Clo介导的T细胞活化，但精确的调控关系仍有待进一步研究。此外，Clo与抗PD-1抗体联合治疗增加了肿瘤内CD8⁺ T细胞的数量和效应活性，与单一治疗相比实现了更好的肿瘤控制并延长了生存期。综上所述，这些发现表明Clo可能通过促进CD8⁺ T细胞的全身性重新分布并增强其细胞毒性功能来发挥互补的免疫调节作用，支持将其作为改善GBM对ICB应答的潜在联合策略进行进一步研究。

胶质母细胞瘤（GBM）对免疫检查点阻断（ICB）普遍具有耐药性，这可能部分归因于其免疫抑制性微环境及全身性T细胞功能障碍。药物重定位为识别潜在的免疫调节剂提供了一种有效策略。抗生素氯己醇（clofoctol，Clo）已显示出抗肿瘤活性；然而，其对GBM免疫微环境的影响仍知之甚少。在本研究中，我们利用原位GL261胶质母细胞瘤模型评估了Clo的治疗效果及潜在的免疫调节机制。流式细胞术分析显示，Clo处理增加了肿瘤内CD8⁺ T细胞的比例，并增强了细胞毒性效应分子的表达，与更具免疫活性的肿瘤微环境一致。骨髓细胞组成分析进一步表明，Clo部分缓解了肿瘤相关T细胞在骨髓中的聚集，并促进了其全身性重新分布。值得注意的是，CD8⁺ T细胞的耗竭显著减弱了Clo的抗肿瘤效果，表明CD8⁺ T细胞对其治疗效果有重要贡献。体外共培养实验进一步显示，Clo预处理增强了CD8⁺ T细胞的细胞毒性活性，并伴随颗粒酶B（GZMB）、穿孔素（PRF1）和IFN-γ表达的升高。在机制方面，ITSA-MS鉴定出BCL9为Clo响应候选蛋白，而后续Western blot分析显示Clo处理与VAV1、AKT和ERK磷酸化水平升高相关。这些发现提示BCL9相关信号通路可能参与Clo介导的T细胞活化，但精确的调控关系仍有待进一步研究。此外，Clo与抗PD-1抗体联合治疗增加了肿瘤内CD8⁺ T细胞的数量和效应活性，与单一治疗相比实现了更好的肿瘤控制并延长了生存期。综上所述，这些发现表明Clo可能通过促进CD8⁺ T细胞的全身性重新分布并增强其细胞毒性功能来发挥互补的免疫调节作用，支持将其作为改善GBM对ICB应答的潜在联合策略进行进一步研究。