《Supportive Care in Cancer》：Goal-directed nutritional support in preserving muscle mass and optimising recovery in treatment of oesophageal cancer: results of a prospective non-randomised cluster trial
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摘要
目的：接受新辅助放化疗(CRT)后行食管切除术的食管癌(OEC)患者常伴有肌肉丢失和恢复受损。本研究旨在评估与常规护理相比，目标导向营养支持方案(GDNS)是否与CRT及食管切除术后的肌肉丢失减少和生存改善相关。
方法：纳入接受CRT和食管切除术的成
摘要
目的：接受新辅助放化疗(CRT)后行食管切除术的食管癌(OEC)患者常伴有肌肉丢失和恢复受损。本研究旨在评估与常规护理相比，目标导向营养支持方案(GDNS)是否与CRT及食管切除术后的肌肉丢失减少和生存改善相关。
方法：纳入接受CRT和食管切除术的成年OEC患者。本试验中，一家三级中心提供GDNS，一家二级医院提供常规护理。采用生物电阻抗分析(BIA)评估CRT期间及术后至12个月的四肢骨骼肌指数(ASMI)变化，并调查一年总生存率和无病生存率。
结果：GDNS组和常规护理组各纳入50例患者。从基线至CRT完成期间，GDNS组ASMI下降(-2.53±3.43%)，常规护理组亦下降(-3.20±6.92%，P=0.559)；从CRT完成至术前恢复(分别为0.95±4.33% vs 2.51±7.95%；P=0.368)；术后12个月再次下降(分别为-5.75±4.75% vs -7.09±7.38%；P=0.598)。在校正混杂因素及时间×组别交互作用后，结果仍无显著差异。两组间生存率无差异。
结论：在GDNS和常规护理中，ASMI均在CRT期间下降、之后恢复、术后再降低。GDNS组的ASMI丢失幅度小于常规护理组，尽管差异未达统计学显著性。两组生存率无差异。研究结果强调了个体化、综合干预措施对优化恢复的必要性，尤其是在术后阶段。
**目标导向营养支持对食管癌治疗中肌肉保留与恢复优化的作用：一项前瞻性非随机整群试验解读**
**研究背景与目的**
食管癌(OEC)在全球癌症相关发病率和死亡率中分别位居第七和第六，男性发病率更高。目前，对于局部晚期可切除食管癌，标准治疗方案为新辅助放化疗(CRT)联合食管切除术。尽管该方案显著提高了5年总生存率(约48.6%)，但常伴随治疗相关并发症和术后不良事件。食管癌是与非自愿性体重减轻关联最强的恶性肿瘤之一，吞咽困难、热量和蛋白质摄入减少、疲劳以及静息代谢率增加共同导致代谢紊乱和肌肉消耗。CRT往往加剧上述损失，降低治疗耐受性并增加营养状况进一步恶化的风险。已有证据表明术前营养干预可保留肌肉质量和减少不良结局，提示营养相关损害在积极处理下具有可逆性。然而，涵盖CRT和术后阶段的全程治疗数据仍然有限。为此，研究人员开发了目标导向营养支持方案(GDNS)，利用间接测热法(ICal)测量能量需求、监测饮食摄入并由专职营养师密切随访。本研究旨在探讨与常规护理相比，GDNS能否减轻CRT期间及食管切除术后12个月内的肌肉丢失，并评估一年总生存率和无病生存率，以及术后并发症、营养状况、膳食摄入和生活质量(QoL)。
**研究方法与关键技术**
本研究为前瞻性非随机整群试验(NL6179; NTR6326)，在2018年7月至2023年6月期间，于荷兰两家医院共纳入100例食管癌患者：格罗宁根大学医学中心(UMCG)作为干预组(GDNS组)，特文特医院集团(ZGT)作为常规护理组。纳入标准为年龄>18岁、经组织学确诊且既往未接受治疗的食管癌患者，计划接受新辅助CRT和根治性手术。排除标准包括挽救性食管切除术、宫颈淋巴结受累或转移、环后区癌、Karnofsky功能状态评分<80或无法完成问卷。主要结局指标为基于生物电阻抗矢量分析仪(BIA；Seca mBCA 525)获取的四肢骨骼肌质量指数相对变化(?ASMI)，采用Sergi公式计算并以身高平方校正(kg/m2)。24小时尿液肌酐作为ASMI的替代标志物。次要结局包括基于CT图像的骨骼肌指数(SMI)和腰大肌指数(PMI)、一年总生存率和无病生存率、术后并发症、营养状况指标(包括BMI、脂肪游离质量指数(FFMI)、脂肪质量指数(FMI)、相位角(PhA)、腰围(WC)、肱三头肌皮褶厚度(TSF)、上臂肌围(MAMC)、握力(HGS))、营养不良评估(包括全球营养不良领导倡议(GLIM)标准及患者主观全面评估(PG-SGA))和QoL(采用欧洲癌症研究与治疗组织30项生活质量问卷(EORTC-QLQ-C30))。能量需求通过ICal测定并结合标准公式计算。统计分析采用独立t检验、Mann-Whitney U检验、Fisher精确检验、协方差分析(ANCOVA)、广义线性混合效应模型和Kaplan-Meier法。
**研究结果**
**主要结局：ASMI变化**
BIA-ASMI与尿肌酐相关性良好(V0: ρ 0.58, P<0.001; S12: ρ 0.72, P<0.001)。在GDNS组内，尿肌酐在V0至V6间保持稳定(11.7[9.20, 14.9]至10.8[9.65, 13.3]mmol/24h, P=0.201)，而常规护理组则出现下降(12.5[10.7, 15.8]至11.5[9.60, 12.9]mmol/24h, P=0.029)，组间差异显著(P=0.028)。从基线至CRT完成(V0-V2)期间，GDNS组ASMI下降?2.50±3.43%，常规护理组下降?3.20±6.92%；从CRT完成至术前(V2-V3)恢复(0.95±4.33% vs 2.51±7.95%, P=0.368)；围手术期(V3-S1)常规护理组ASMI下降幅度大于GDNS组(?4.88±5.75% vs ?0.93±4.42%, P=0.038)；食管切除术后12个月(V3-S12)常规护理组下降?7.09±7.38%，GDNS组下降?5.75±4.75%。上述差异均未达统计学显著性，校正混杂因素和时间×组别交互作用后结果不变。混合效应模型亦显示干预对ASMI无显著效应。
**次要结局：CT肌肉指标**
BIA-ASMI与CT-SMI在V0(r=0.48, P=0.003)、V3(r=0.81, P=0.002)和S12(r=0.96, P<0.001)时点均显著相关。GDNS组CT-SMI在V0至V3间无显著变化，但在V3至S12间显著下降(?6.21%, 95%CI ?11.8至?0.63, P=0.032)。低SMI在各时点发生率较高(≥56%)，低PMI发生率相对较低(16.0%~40.0%)。PMI在术后下降，但差异未达统计学显著性。
**生存率和术后并发症**
CRT开始后的一年总生存率GDNS组为88.0%(95%CI 79.4~97.5)，常规护理组为84.0%(95%CI 74.4~95.0)；一年无病生存率分别为66.0%(95%CI 54.1~80.5)和69.7%(95%CI 58.0~83.8)。术后一年总生存率GDNS组为75.0%(95%CI 62.1~90.6)，常规护理组为82.1%(95%CI 70.8~95.0)，无病生存率分别为58.3%(95%CI 44.3~76.9)和58.9%(95%CI 45.4~76.6)。两组生存率无显著差异。总体并发症发生率两组相似，但GDNS组脓毒症发生率高于常规护理组(19.4% vs 2.6%, P=0.022)。
**营养支持与评估**
在GDNS组，V0至V2期间能量摄入从23.4±8.06增至28.0±7.9 kcal/kg(P=0.008)，蛋白质摄入从1.03±0.37增至1.32±0.43 g/kg(P=0.008)。ICal在V0时对88%(44/50)的患者实施，V2时为72.0%(36/50)，但分别仅有22.0%(11/50)和37.5%(18/48)的病例在实际临床中应用了测量所得的能量目标。在CRT完成时(V2)，GDNS组肠内营养(EN)量高于常规护理组(2000ml[1800,2000] vs 1500ml[1250,1590], P=0.010)。GDNS组术后早期经口进食使用率低于常规护理组(0% vs 94.6%)，口服营养补充剂(ONS)使用率亦较低(9.1% vs 94.1%)。在营养状况方面，GDNS组在V0至V2期间的BMI下降幅度小于常规护理组(?0.57±0.85 vs ?1.01±0.84 kg/m2, P=0.015)。CRT期间两组PG-SGA短表(SF)评分均升高，GLIM定义营养不良发生率均增加，但常规护理组增幅更大。
**生活质量**
两组QoL均在CRT期间恶化，食管切除术后恢复。GDNS组在V2时点的QoL高于常规护理组(75.0[58.3,83.3] vs 66.7[41.7~75.0]%, P=0.007)。
**讨论与结论**
本研究表明，在GDNS和常规护理中，ASMI均呈现CRT期间下降、之后恢复、术后再降低的模式，GDNS组的肌肉丢失幅度小于常规护理组，但差异未达统计学显著性。与既往文献相比，本研究中观察到的CRT期间肌肉丢失相对温和。GDNS组术后CT-SMI和CT-PMI显著下降。两组生存率无差异，但GDNS组术后脓毒症发生率较高。尽管如此，GDNS在营养摄入、身体成分和生活质量方面显示出更有利的结局。本研究存在样本量减少、COVID-19大流行影响等局限性。研究结论指出，虽然GDNS未显著改变ASMI变化轨迹或生存率，但与更优的营养摄入、身体成分和生活质量相关。研究结果强调了个体化、综合性干预措施对优化患者恢复的必要性，尤其是术后阶段。未来研究需评估ICal指导营养支持的临床获益，并探索营养与运动联合的综合干预策略。
