整合多组学分析发现了一个与溃疡性结肠炎相关的微生物代谢物与宿主基因相互作用的网络

《Immunologic Research》：Integrative multi-omics analyses suggest a candidate microbial metabolite-associated host gene network in ulcerative colitis

　　

摘要

溃疡性结肠炎（UC）与肠道微生物群失调有关，但宿主分子变化的潜在机制——这些变化可能与微生物衍生的代谢物相关——目前仍不完全清楚。本研究整合了孟德尔随机化（MR）、微生物代谢物注释、计算靶点预测、结肠转录组学、网络分析和机器学习等方法。研究使用MiBioGen微生物组全基因组关联研究（GWAS）数据作为暴露因素，FinnGen第12版UCERENTER数据作为结局指标。从GutMGene中检索到与MR优先识别的微生物分类群相关的代谢物，并利用SwissTargetPrediction和SEA方法预测人类靶点。通过整合差异表达分析和WGCNA（weighted gene co-expression network analysis）来确定与UC相关的基因，随后将这些基因与预测的代谢物靶点进行交叉验证。MR分析优先识别出一个家族和八个属，这些属在基因层面上显示出与UC的关联，但在经过Benjamini–Hochberg FDR校正后，其中没有一个属的关联具有统计学意义。这三个优先识别的属与15条微生物-代谢物记录相关联，涉及13种独特的代谢物；其中9种代谢物被选用于靶点预测，共预测出277个独特的人类靶点。转录组分析发现了1,530个差异表达基因（DEGs）以及一个包含273个重叠基因的MEgrey60模块，从而得到了1,569个与UC相关的独特基因。将这些基因与预测的277个靶点进行交叉验证后，得到了47个候选基因。富集分析主要显示出代谢和脂质相关通路的变化。随机森林（Random Forest）在两个独立的外部基准队列中均表现出最高的平均AUC值；SHAP方法优先筛选出了EPHX1、HSD17B2、IGFBP5和MMP10这四个基因。IBDome分析显示这些基因存在与炎症相关的表达差异。本研究提供了一个基于基因组学信息的框架，可用于优先确定UC中潜在的微生物-代谢物-宿主相互作用关系，为未来的实验验证提供依据。

溃疡性结肠炎（UC）与肠道微生物群失调有关，但宿主分子变化的潜在机制——这些变化可能与微生物衍生的代谢物相关——目前仍不完全清楚。本研究整合了孟德尔随机化（MR）、微生物代谢物注释、计算靶点预测、结肠转录组学、网络分析和机器学习等方法。研究使用MiBioGen微生物组全基因组关联研究（GWAS）数据作为暴露因素，FinnGen第12版UCERENTER数据作为结局指标。从GutMGene中检索到与MR优先识别的微生物分类群相关的代谢物，并利用SwissTargetPrediction和SEA方法预测人类靶点。通过整合差异表达分析和WGCNA来确定与UC相关的基因，随后将这些基因与预测的代谢物靶点进行交叉验证。MR分析优先识别出一个家族和八个属，这些属在基因层面上显示出与UC的关联，但在经过Benjamini–Hochberg FDR校正后，其中没有一个属的关联具有统计学意义。这三个优先识别的属与15条微生物-代谢物记录相关联，涉及13种独特的代谢物；其中9种代谢物被选用于靶点预测，共预测出277个独特的人类靶点。转录组分析发现了1,530个差异表达基因（DEGs）以及一个包含273个重叠基因的MEgrey60模块，从而得到了1,569个与UC相关的独特基因。将这些基因与预测的277个靶点进行交叉验证后，得到了47个候选基因。富集分析主要显示出代谢和脂质相关通路的变化。随机森林（Random Forest）在两个独立的外部基准队列中均表现出最高的平均AUC值；SHAP方法优先筛选出了EPHX1、HSD17B2、IGFBP5和MMP10这四个基因。IBDome分析显示这些基因存在与炎症相关的表达差异。本研究提供了一个基于基因组学信息的框架，可用于优先确定UC中潜在的微生物-代谢物-宿主相互作用关系，为未来的实验验证提供依据。