《Frontiers in Endocrinology》：The association between the triglyceride-glucose index and diabetic peripheral neuropathy: a systematic review and meta-analysis
背景：糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）常见且严重的微血管并发症。早期风险筛查与预警对于延缓疾病进展至关重要。甘油三酯-葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指数作为一种评估胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的简便有效替代标志物，已被证实与多种糖尿病并发症密切相关。然而，现有关于TyG指数与DPN风险关联的研究结果并不一致，相关证据仍缺乏系统性整合。
方法：研究人员开展了一项系统综述与Meta分析。研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、CNKI、万方及维普等数据库，纳入探讨T2DM患者中TyG指数与DPN风险关联的观察性研究。两名研究人员独立完成文献筛选、数据提取与质量评价。采用随机效应模型与固定效应模型合并效应量，并进行亚组分析以探索异质性的潜在来源。
结果：共纳入14项研究，涉及32,281名参与者。结果显示，较高的TyG指数与DPN风险增加相关，合并比值比（odds ratio，OR）为2.614（95% CI：1.788-3.821，P < 0.0001），合并风险比（hazard ratio，HR）为1.248（95% CI：1.003-1.553，P = 0.0471）。在按年龄、样本量、体质指数（body mass index，BMI）及混杂因素校正情况分层的大部分亚组中，这一正相关关系保持一致。然而，在非中国亚组中，该关联未达到统计学显著性。
结论：TyG水平升高与T2DM患者DPN风险增加相关。然而，因果关系仍需进一步验证。这些发现可为DPN风险的临床筛查提供参考。
系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero，注册号CRD420261373476。
1 引言
DPN是糖尿病常见的慢性并发症，全球约30%的T2DM患者受累。病程超过10年的患者中DPN患病率超过50%，是糖尿病足病变、截肢及慢性疼痛的主要原因。DPN进行性损害感觉与运动功能，增加肌无力、步态不稳及跌倒相关损伤的风险。此外，DPN还可导致睡眠障碍、焦虑与抑郁，显著降低患者生活质量，并升高全因及心血管死亡率。随着疾病进展，DPN患者的年医疗支出为无并发症糖尿病患者的2–3倍，显著加重全球医疗经济负担。然而，超过50%的DPN患者起病隐匿，早期以细小纤维损伤为主，患者可能仅表现为轻度感觉异常甚至完全无症状，临床确诊时常已存在不可逆的结构性病变。因此，早期筛查与风险分层对延缓DPN进展、降低残疾与医疗负担具有重要临床意义。
目前DPN的临床诊断主要依赖神经传导检测与肌电图，但该方法仅能检测大纤维神经损伤，对细小纤维损伤敏感性极低，易导致早期漏诊。表皮内神经纤维密度检测是评估细小纤维损伤的金标准，但属侵入性操作，患者接受度低，且需专业病理实验室支持，多数国家难以开展。角膜共聚焦显微镜可检测早期微小神经损伤，但成本高、操作复杂、设备稀缺。Neuropad与Sudoscan为快速无创检测手段，但现有研究报道的诊断性能高度异质，且缺乏标准化参考阈值。血清生物标志物如神经丝轻链虽显示出潜力，但其在大规模筛查与患者分层中的价值尚未得到充分验证。因此，临床亟需低成本、便捷、敏感且稳定的生物标志物用于DPN早期筛查。
从病理生理角度，代谢紊乱是DPN发生与进展的核心驱动因素，其中IR是多种代谢异常的关键病理基础。糖脂代谢紊乱损害IR信号通路，最终导致IR；反过来，IR促进肝糖异生、阻碍骨骼肌外周葡萄糖摄取、促进游离脂肪酸过度动员，进一步加剧糖脂代谢紊乱。持续高血糖激活多元醇通路与炎症反应，促进晚期糖基化终末产物蓄积，诱导线粒体功能障碍。上述过程联合脂毒性及氧化应激，损伤神经微血管内皮、扰乱神经免疫信号、导致轴突变性与髓鞘脱失、损害神经再生。此外，作为T2DM的核心病理特征，IR可独立于血糖状态诱导神经组织代谢功能障碍，加速周围神经损伤，是DPN发生与进展的关键中介因素。
目前评估IR的方法包括高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术、静脉葡萄糖耐量试验最小模型法等直接测量手段，以及稳态模型评估胰岛素抵抗指数、定量胰岛素敏感性检测指数、Matsuda指数等间接替代指标。其中，TyG指数由空腹甘油三酯与空腹血糖计算得出，已被验证与钳夹技术测得的胰岛素敏感性显著相关。钳夹技术与静脉葡萄糖耐量试验虽为IR评估金标准，但具有侵入性、技术复杂、成本高及耗时等局限。HOMA-IR依赖空腹胰岛素检测，易受外源性胰岛素治疗干扰；QUICKI与Matsuda指数需口服葡萄糖耐量试验中多次采血。相比之下，TyG指数无需检测胰岛素，由单次空腹血样中的常规临床实验室参数计算，成本低、操作简便、可重复性好、稳定性高，尤其适用于基层医疗机构的大规模人群筛查。近年多项观察性研究探讨了TyG指数与DPN的关联，多数研究提示TyG指数升高与DPN风险增加显著相关，且在校正多种混杂因素后仍为独立危险因素，受试者工作特征曲线下面积最高达0.79。然而，部分研究在特定人群如新诊断糖尿病患者中未发现相关性。此外，各研究在样本量、种族、病程及诊断标准方面存在显著异质性，统计效能有限，难以得出确切结论。
截至目前，TyG指数与DPN风险的关联尚未得到系统性整合与定量评估。因此，研究人员开展了此项系统综述与Meta分析，全面检索并整合符合条件的观察性研究，定量评估TyG指数升高与DPN风险的关联，并确定TyG指数作为早期筛查与风险分层工具的临床价值。
2 方法
本系统综述与Meta分析旨在探讨TyG指数与DPN的关联，按照PRISMA 2020声明进行报告，研究方案已在PROSPERO注册（注册号：CRD420261373476）。
2.1 检索策略
研究人员对PubMed、EMBASE、Web of Science、CNKI、万方及维普六个数据库进行全面文献检索，检索词结合以下关键词及MeSH术语："triglyceride-glucose index"、"TyG index"、"triacylglycerol glucose index"、"TyG"、"Diabetic Neuropathies"、"Diabetes Complications"、"Diabetic Neuralgia"及"diabetic nerve damage"。检索限定为2008年1月1日至2026年7月29日期间以英文或中文发表的研究。
2.2 纳入标准
纳入标准包括：研究设计为观察性研究，包括队列研究、病例对照研究及横断面研究；研究对象为基线年龄≥18岁的T2DM确诊患者；暴露因素为按基线TyG指数水平分组，TyG指数计算公式为ln[(空腹甘油三酯(mg/dL) × 空腹血糖(mg/dL)/2)]；结局为DPN，纳入研究需报告效应估计值或提供可推导的充分数据。由于尚无统一的DPN诊断标准，研究人员采用原始研究中所应用的诊断标准，所有诊断标准及标准化评估量表均符合国际公认临床指南。
2.3 排除标准
排除标准包括：重复发表或无法获取全文的研究；病例报告、信件、叙述性综述、基础科学研究及会议摘要；未经同行评议的预印本及学位论文；数据不足以进行效应估计的研究。
2.4 文献筛选与数据提取
检索到的文献导入EndNote X9.1进行自动去重。两名研究人员独立进行两阶段筛选：先进行标题与摘要筛选，再进行基于预定纳入标准的全文评估。分歧通过协商或由第三名研究人员裁决。提取信息包括研究特征、参与者特征、结局指标等。当纳入研究报告多个校正模型时，选取对潜在混杂因素校正最全面的模型。TyG指数在本Meta分析中作为连续变量或分类变量分析。分类变量研究提取最高四分位数与最低四分位数比较的效应估计值；连续变量研究提取TyG指数每增加1个单位的效应估计值。
2.5 质量评价
两名研究人员独立评估纳入研究的偏倚风险与方法学质量。横断面研究采用AHRQ工具评价，0-3分、4-7分、8-11分分别表示低、中、高质量；队列研究与病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表评价，0-3分、4-6分、7-9分分别表示低、中、高质量。
2.6 统计分析
所有统计分析使用R软件（4.3.2版）与Stata（16.0版）完成。效应估计以HR或OR及95%置信区间表示。由于纳入研究中TyG指数主要以连续变量报告且测量单位统一，采用合并均数差比较DPN组与非DPN组间TyG指数水平。除主要关联分析外，还进行了探索性诊断分析。由于符合条件的诊断研究数量较少，未合并敏感度与特异度，而是对各研究的诊断参数进行定性总结。同时拟合层次汇总受试者工作特征曲线模型构建HSROC曲线并计算合并AUC。采用Spearman秩相关检验评估阈值效应。对于仅报告中位数与四分位间距的研究，采用Wan等及Luo等的方法估算均数与标准差。异质性采用Cochrane's Q检验及I2统计量评估。当P ≥ 0.10且I2 < 50%时采用固定效应模型，当P < 0.10且I2 ≥ 50%时采用随机效应模型。预先设定亚组分析以探索异质性潜在来源。敏感性分析采用逐一剔除法。发表偏倚通过漏斗图目视检查及Egger检验评估。双侧P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结果
3.1 文献筛选过程与结果
初步检索共获得974条记录：PubMed 41条、Web of Science 642条、Embase 210条、CNKI 44条、万方23条、维普14条。经标题与摘要筛选及全文审查后，最终纳入14项研究。
3.2 纳入研究的基本特征与质量评价结果
共纳入14项研究，涉及32,281名参与者：7篇中文文献与7篇英文文献。其中10项为横断面研究，4项为队列研究。研究覆盖中国、印度、美国、英国、加拿大、埃及、巴西及意大利8个国家。队列研究的随访时间从3.69年至16.80年不等，糖尿病病程范围为1.00至15年。11项研究报告了OR，3项研究报告了HR。质量评价显示4项研究为中等质量，10项研究为高质量。
3.3 DPN组与非DPN组TyG指数的均数差
8项研究报告了TyG指数的均数与标准差。各研究间存在显著异质性（I2 = 93.3%），采用随机效应模型合并MD。合并MD为0.42（95% CI：0.26-0.58），表明DPN患者的TyG指数显著高于非DPN患者。按年龄、地区、样本量、混杂因素校正及BMI进行亚组分析，非亚洲地区及样本量≥500亚组的合并效应估计无统计学显著性，其余亚组均显著。地区与样本量分层存在显著的亚组间差异，提示地理分布与样本量可能是异质性的潜在来源。
3.4 TyG指数与DPN的风险分析
11项研究报告了TyG指数与DPN的关联，采用OR表示，包括10项横断面研究与1项队列研究。鉴于两种研究设计间时间偏倚风险不同且队列研究样本量不足，仅对横断面研究进行定量Meta分析合并。该单项队列研究的OR为1.57（95% CI：1.03-2.41），未纳入合并分析。各研究间存在显著异质性（I2 = 75.6%），采用随机效应模型。合并分析显示TyG指数升高与DPN风险增加显著相关（OR = 2.614，95% CI：1.788-3.821）。按年龄、BMI、样本量、研究地区及混杂因素校正进行亚组分析，除非中国亚组外，大多数亚组中关联保持显著。非中国亚组未观察到统计学显著相关性（OR = 3.354，95% CI：0.599-18.783，P = 0.1686）。
3项研究采用HR探讨TyG指数与DPN发病风险的关联。合并分析显示TyG指数升高与DPN风险呈正相关（HR = 1.248，95% CI：1.003-1.553，P = 0.0471）。
3.5 TyG指数对DPN的诊断性能
仅纳入4项研究，且各指标间存在显著异质性，直接合并敏感度与特异度不适宜，故进行描述性综合。各研究的最佳截断值范围为9.08至10.1，AUC范围为0.715至0.792。构建HSROC曲线评估总体判别性能，HSROC-AUC为0.79（95% CI：0.73-0.84），表明TyG指数对DPN具有中等诊断准确性。
4 敏感性分析
逐一剔除法敏感性分析显示，合并OR范围为2.38（95% CI：1.67-3.38）至2.82（95% CI：1.90-4.16），关联方向与统计学显著性均未改变，表明OR结局结果稳健。HR结局的敏感性分析显示，剔除Cardoso CRL等或Cao BF等的研究后，合并效应的95% CI跨越无效值1.0，统计学显著性丧失；仅剔除Yuan XL等的研究时，合并估计仍保持统计学显著。这些发现表明合并HR估计易受单项研究影响，稳健性有限。
5 发表偏倚
10项横断面研究报告了OR效应量，符合发表偏倚评价条件。漏斗图显示轻度不对称，提示可能存在发表偏倚。Egger检验（t = 1.1，P = 0.304）无统计学显著性，确认无明显发表偏倚。图形与定量检验结果综合表明，发表偏倚对研究结论稳健性的影响较小。
6 讨论
6.1 结果总结
本系统综述与Meta分析整合了14项观察性研究、32,281名T2DM患者的数据。研究首次全面定量评估了TyG指数与DPN风险及预测价值的关联。结果显示较高的TyG指数与DPN风险升高相关，合并OR为2.614，HR为1.248，MD为0.42。这些结果为利用TyG指数作为DPN简便筛查工具提供了循证支持。
IR是T2DM发生与进展的核心病理基础，可由糖脂代谢紊乱、氧化应激及慢性炎症浸润诱导，这些因素相互作用并共同介导多种糖尿病微血管并发症的病理进展。DPN并非仅由高血糖毒性介导，神经组织中的IR也通过诱导神经元损伤、轴突萎缩及髓鞘异常发挥关键调控作用。DPN相关的疼痛、感觉障碍及平衡受损可导致肌萎缩、骨骼肌萎缩及肌间脂肪浸润，从而减少骨骼肌葡萄糖摄取，间接加重全身IR，形成恶性循环。Cho等为期六年的随访研究显示，尽管血糖控制充分，既存的IR仍促进DPN的发生与进展，证实IR独立于血糖状态影响DPN。
HOMA-IR是流行病学研究中评估IR的经典简便指标，已被证明与DPN风险独立相关。但现有研究多将HOMA-IR仅作为分析模型中的混杂变量，缺乏ROC曲线分析以量化其诊断性能。相比之下，本研究对TyG指数筛查DPN的诊断性能进行了探索性分析，HSROC-AUC为0.79，表明TyG指数对DPN具有中等判别潜力。DPN的发病机制源于高血糖神经毒性与脂毒性双重损伤。HOMA-IR仅基于空腹血糖与空腹胰岛素计算，未纳入脂质相关参数，可能无法充分评估脂质代谢异常。TyG指数整合了血糖与脂质代谢指标，可全面量化糖脂代谢紊乱的严重程度，与DPN的多因素致病机制高度契合。
TyG指数由Simental-Mendía等于2008年首次提出，已被广泛应用于代谢性、肾脏、心血管及术后并发症的风险预测。对于糖尿病微血管并发症，多项研究已确定高TyG指数是糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病的独立危险因素。亚组分析显示TyG指数与DPN的关联在中国人群中更为显著，而非亚洲组中合并MD无显著差异，提示TyG指数的预测能力存在地区及种族特异性。非洲裔人群存在典型的三酰甘油悖论现象，尽管存在IR，其三酰甘油水平通常较低或正常。TyG指数由空腹血糖与三酰甘油推导而来，其预测价值在很大程度上依赖于三酰甘油的同步升高，在三酰甘油悖论个体中识别代谢异常的能力可能受限。中国人群的IR常伴有显著的糖脂代谢紊乱及三酰甘油升高，因此TyG指数可有效反映代谢异常严重程度并与DPN呈稳健关联。
亚组分析显示BMI < 25 kg/m2亚组中DPN与非DPN患者间TyG指数的合并MD大于BMI ≥ 25 kg/m2亚组，这可能与不同BMI谱系下的代谢表型差异有关，包括代谢正常肥胖正常体重及瘦型糖尿病。代谢正常肥胖正常体重个体指BMI为18.5–25 kg/m2且代谢综合征评分≥3/5的人群。Hermans等分析了1,244名T2DM患者，发现该亚组中DPN患病率为29%，高于同BMI范围内无代谢综合征的糖尿病患者（18%），且伴有三酰甘油及HbA1c升高和胰岛素敏感性降低。相比之下，BMI ≥ 30 kg/m2人群可分为代谢健康型肥胖与代谢不健康型肥胖，TyG指数与代谢健康型肥胖呈负相关，而代谢不健康型肥胖的比例随TyG指数四分位数升高而增加，提示BMI ≥ 25 kg/m2人群中基线TyG水平普遍升高，从而削弱了DPN与非DPN个体间的组间差异。瘦型糖尿病定义为BMI < 18.5 kg/m2患者中发生的非1型糖尿病。Mohan等分析了398,258名T2DM患者，发现瘦型糖尿病患者中DPN患病率达73%，显著高于高BMI患者。
本Meta分析中3项队列研究的合并HR显示TyG指数升高与DPN发病风险正相关，但敏感性分析表明该结果稳健性欠佳。除纳入研究数量有限及统计效能不足外，病理生理特征的人群异质性可能部分解释合并估计的不稳定性。Zaharia等开展的聚类研究报告新诊断T2DM患者中严重胰岛素缺乏型糖尿病亚型基线DPN患病率为36%，远超严重胰岛素抵抗型糖尿病的17%，提示内源性胰岛素缺乏诱导的神经营养不足可能独立于IR驱动DPN进展。Garg等的多民族队列研究发现，基线胰岛素分泌受损对南亚人群T2D的预测更强，而IR升高是黑人、白人及皮马印第安人群糖尿病的主要危险因素。作为IR的替代标志物，TyG指数可能无法有效捕捉由胰岛素缺乏引起的DPN。当队列中包含较多严重胰岛素缺乏型糖尿病患者时，TyG指数与DPN的关联显著减弱。此外，部分患者在随访期间出现进行性β细胞功能障碍，从单纯IR转变为IR合并胰岛素缺乏，进一步降低TyG指数的预测性能。
本研究各合并分析中观察到显著的统计学异质性。DPN诊断标准缺乏统一性是异质性的主要来源。目前尚无公认的DPN诊断金标准，ADA、IDF及IWGDF指南推荐的筛查方案与诊断阈值存在显著差异。一项比较性实证研究显示，同一人群中DPN患病率估计值可因采用的诊断指南不同而介于13.1%至68.5%之间。糖尿病病程与基线血糖控制水平也可能解释部分异质性。纳入研究的糖尿病病程范围广泛（1.0-15.0年），而病程已被确认为DPN的独立危险因素。基线HbA1c与空腹血糖水平在纳入研究间差异较大。此外，基线用药方案的异质性也可能导致研究间差异。纳入研究未标准化降糖或降脂药物的使用，参与者接受二甲双胍、SGLT-2抑制剂及他汀类药物等不同治疗。值得注意的是，HbA1c及降糖或降脂药物的使用均处于TyG指数与DPN关联的代谢通路中，属于代谢中间变量。在多变量模型中校正此类中间变量会消除由糖脂代谢紊乱驱动的关联部分，可能产生过度校正偏倚并低估TyG指数与DPN的总体关联。各研究间协变量选择差异而非校正不足，是导致合并效应估计偏倚的主要异质性来源。
上述异质性提示对TyG指数与DPN关联的解释需谨慎。尽管如此，TyG指数在临床中仍具有显著实用优势，尤其适用于纵向随访与早期真实世界筛查。统一的IR替代指标对于客观评估治疗反应至关重要。TyG指数计算简便、成本低廉，可降低重复检测的经济负担，提高慢性糖尿病患者的长期随访依从性。将TyG指数纳入常规糖尿病随访可支持早期DPN风险分层。然而，TyG指数作为IR的间接替代指标，不能独立诊断DPN，也不能替代神经传导检测等标准检查。原始研究报告的DPN识别最佳截断值范围为9.08至10.10，尚无统一截断值得到验证。因此，TyG指数最适合用于人群风险筛查与纵向连续监测，临床决策应优先关注其动态趋势而非单次孤立测量值。
6.2 优势与局限性
本研究的局限性包括：纳入研究以横断面设计为主，队列研究数量有限，证据基础稳健性受限。横断面设计无法阐明暴露与结局之间的时间顺序，易受潜在反向因果偏倚影响。各研究在TyG指数截断值、DPN诊断标准及参与者特征方面存在差异，可能引入临床异质性。多数符合条件的研究集中于亚洲人群，TyG指数在其他种族与地区的适用性有待验证。由于原始研究数据缺失，未能评估年龄、糖尿病病程、性别及降糖药物等混杂因素的交互效应。诊断性能探索性分析受限于符合条件研究数量少及显著临床异质性，合并诊断估计应视为初步探索性发现。
本研究的优势包括：检索策略覆盖六个主要电子数据库，纳入中英文文献，从多中心、多国家真实世界队列中纳入超过30,000名参与者，大样本合并显著减少了小型单项研究常见的随机误差。系统综述严格遵循PRISMA报告指南，采用标准化偏倚风险评估工具评价纳入研究方法学质量。此外，通过多维度亚组与敏感性分析探索异质性潜在来源，揭示了人群特征、地理区域及研究设计对效应估计差异的驱动作用。本研究是首个整合OR、HR及MD等多维定量证据的Meta分析，为TyG指数与DPN的争议提供了初步见解。
7 结论
本Meta分析显示，TyG指数升高与T2DM患者DPN风险增加相关。该关联存在明显的人群异质性，在中国人群中更为显著。敏感性分析确认了合并OR的稳健性，而合并HR稳健性有限，因此因果关系应谨慎解读。
