《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Programmed cell death in degenerative skeletal diseases: molecular crosstalk and combinatorial therapeutic strategies
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退行性骨骼疾病，包括骨关节炎（osteoarthritis, OA）、椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IVDD）和骨质疏松（osteoporosis, OP），是慢性疼痛、残疾和骨骼功能丧失的主要原因，然而有效的
退行性骨骼疾病，包括骨关节炎（osteoarthritis, OA）、椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IVDD）和骨质疏松（osteoporosis, OP），是慢性疼痛、残疾和骨骼功能丧失的主要原因，然而有效的疾病修饰疗法仍然有限。尽管这些疾病影响不同的组织和细胞群体，但它们共享持续性炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、代谢失衡和组织重塑缺陷。程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）是这些紊乱与进行性结构破坏之间的关键联系。凋亡（apoptosis）、焦亡（pyroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、铁死亡（ferroptosis）以及自噬相关的细胞命运调控很少独立运作。它们的激活和生物学后果由细胞类型、解剖微环境、疾病阶段和应激强度决定。然而，同时检测到多种死亡相关标志物常被误解为机制性串扰，阻碍了因果通路和治疗靶点的准确识别。本综述提出了一种基于证据分级、疾病阶段、细胞类型和微环境依赖的框架，用于解释OA、IVDD和OP中的PCD相互作用。该框架根据证据强度区分了共享上游触发因素、汇聚调控节点、序贯转换、直接分子转化和功能共存。研究人员进一步评估了靶向细胞死亡–炎症–代谢轴的治疗策略，包括多靶点药物、纳米材料、细胞外囊泡、生物材料和组织工程。大多数证据仍处于临床前阶段，这强调了人体验证、因果靶点确认以及对递送、持久性、安全性和可制造性进行严格评估的紧迫需求。该框架可能提高机制精确性，并加速针对退行性骨骼疾病的上下文特异性疗法的开发。
1 引言
退行性骨骼疾病包括骨关节炎（osteoarthritis, OA）、椎间盘退变（intervertebral disc degeneration, IVDD）和骨质疏松（osteoporosis, OP），它们在临床、解剖和生物学上各不相同，但共享炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、代谢失衡和组织重塑缺陷等病理紊乱。程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD）是这些紊乱与进行性结构破坏之间的关键联系，但不同死亡通路在同一疾病中的功能权重并不相同。当前证据提示，凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡和自噬相关应激反应常并行激活或受共同上游应激调控，然而同时检测多个死亡标志物并不等同于直接机制性串扰。本综述旨在建立一种基于证据分级、疾病阶段、细胞类型和微环境依赖的PCD交互解释框架，以区分共享上游触发、汇聚调控节点、功能共存、序贯转换和直接分子转化，并评估针对细胞死亡–炎症–代谢轴的转化治疗策略。
2 主要调控性细胞死亡程序及相关应激反应
凋亡主要通过外源性死亡受体通路和内源性BCL-2家族调控的线粒体外膜透化作用，最终激活caspase-3。在OA中，软骨细胞凋亡与氧化应激、代谢适应不良和基质维持受损相关；在IVDD中，髓核细胞凋亡多为炎症、氧化和线粒体应激的执行结果；在OP中，成骨细胞、骨细胞和骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs）凋亡通常损害骨形成，而成熟破骨细胞凋亡可能限制骨吸收。
焦亡是gasdermin依赖性裂解性细胞死亡，典型通路涉及NLRP3炎症小体激活caspase-1，加工gasdermin D（GSDMD）、IL-1β和IL-18。在OA、IVDD和OP中，焦亡相关信号多作为炎症放大器，但许多研究未证实gasdermin裂解或膜孔形成，应谨慎解释为炎症小体相关信号。
铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的调节性细胞死亡，需要整合脂质过氧化、铁依赖性和GPX4/SLC7A11系统破坏的证据。在OA软骨细胞、IVDD髓核和软骨终板细胞以及OP成骨细胞和骨细胞中均观察到铁死亡相关损伤，但其在疾病发生中的起始作用尚不明确。
自噬相关细胞命运调控具有高度上下文依赖性。线粒体自噬通常通过清除受损线粒体而限制氧化损伤，而NCOA4介导的铁蛋白自噬可增加不稳定铁池并促进铁死亡。自噬相关标志物变化不足以确立自噬依赖性细胞死亡。在OA、IVDD和OP中，不同细胞谱系和疾病阶段下，自噬多表现为适应性质量控制机制。
3 PCD通路间的分子串扰
凋亡与焦亡常被同时检测到，但多数研究仅支持共享上游炎症或氧化应激调控，而非直接执行机制互作。某些情况下，caspase-3介导的GSDME裂解可将凋亡转化为焦亡样表型，但在骨骼疾病中此类直接转化证据尚不充分。
选择性自噬对铁死亡的调控具有货物特异性。NCOA4依赖性铁蛋白自噬增加铁池和铁死亡敏感性，而线粒体自噬通常抑制脂质过氧化应激。OA中JNK–JUN–NCOA4轴促进软骨细胞铁死亡，而多种线粒体自噬激活剂起保护作用。
坏死性凋亡由RIPK3磷酸化并寡聚化MLKL执行，可释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），放大炎症。在OA和IVDD中，RIPK1–RIPK3–MLKL信号与软骨、滑膜和髓核细胞损伤相关，但RIPK1/RIPK3兼具非坏死性凋亡功能，需谨慎归因。
多模式细胞死亡的时空调控取决于应激持续时间、细胞谱系和微环境。早期应激可诱导适应性线粒体自噬，持续应激则导致线粒体功能障碍和凋亡易感性增加，但尚不能推广为普遍通路转化。
4 细胞死亡依赖的骨骼微环境重塑
裂解性细胞死亡（焦亡和坏死性凋亡）导致膜破裂并释放DAMPs，激活TLR4–NF-κB和NLRP3信号；凋亡细胞若清除效率下降可继发坏死并释放炎性内容物。这些过程形成正反馈炎症网络。
骨重建中，细胞死亡通过谱系特异性方式影响破骨细胞–成骨细胞耦联。成骨谱系细胞凋亡或铁死亡可能减少骨形成，而破骨细胞铁死亡抑制可能促进骨吸收。RANKL–OPG平衡、DAMP和ATP释放以及细胞外囊泡通讯均参与其中。
细胞外基质降解和机械传导失调是OA和IVDD的重要特征。异常机械负荷通过整合素–TGF-β信号、MMP13和ADAMTS5等促进基质分解。原纤毛功能障碍和糖化交联可损害力学感知，但不应将其直接归类为死亡通路间的分子串扰。
5 表观遗传、氧化还原和代谢调控
非编码RNA（miRNA、lncRNA和circRNA）通过NF-κB、PI3K–AKT–mTOR、AMPK、SIRT1和p53等共享上游枢纽调控凋亡、焦亡和铁死亡易感性。ceRNA机制的确定需物理互作、亚细胞定位、丰度和功能扰动的证据。
表观遗传修饰改变染色质可及性和应激相关基因表达。DNA甲基化可调节MMP、IL1B和GPX4等基因表达，组蛋白修饰和非组蛋白修饰也参与调控，但多数证据显示其改变死亡易感性而非直接通路转换。
氧化应激和代谢重编程是细胞死亡易感性的共同上游调节因子。ROS过量损害线粒体、DNA和膜脂，并通过不同机制促进凋亡、焦亡或铁死亡。代谢干预如二甲双胍和α-酮戊二酸可影响不同死亡通路，但并非直接串扰。
6 靶向细胞死亡网络的临床前治疗策略
多节点或组合干预可通过靶向共享调节因子（如ROS、NF-κB、Nrf2）同时影响多条死亡通路，但单药的多效性不能等同于治疗协同。需要直接比较单药与联合方案，量化叠加或协同效应。
局部和工程化递送系统（如细胞外囊泡、刺激响应纳米颗粒）旨在提高组织暴露并减少全身副作用。但小动物组织蓄积不等于临床有效靶向，需定量生物分布、靶点参与和生物学活性证据。
生物材料和组织工程将货物递送、机械支持和微环境重建相结合。材料本身的刚度、降解速率和表面化学也可影响细胞命运，需设适当对照以区分材料效应与药物效应。
7 讨论
当前证据在机制和转化层面均不完整。同一死亡程序可因细胞类型、疾病分期和局部微环境不同而表现为适应性反应、损伤放大器或终末执行机制。常用分子读出的特异性有限，需结合功能依赖性、通路特异性干预和动态通量测量。多数临床前模型无法完全模拟人类疾病的慢性、异质性和共病特征。未来应优先进行纵向和谱系特异性研究，结合多组学、单细胞和空间技术，并在人体相关模型中验证因果靶点，以推动上下文特异性疗法的开发。
