《Frontiers in Oncology》：Interpretable machine learning integrating intra-/peritumoral CT radiomics and serum indicators for predicting poorly differentiated esophageal squamous cell carcinoma
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目的：开发一种可解释的集成学习（ensemble learning）模型，整合多种机器学习算法、瘤内与瘤周CT影像组学及血清生物标志物，用于预测低分化食管鳞状细胞癌（ESCC）。方法：这项回顾性研究纳入261例ESCC患者，随机分配至训练队列（n=183）与验
目的：开发一种可解释的集成学习（ensemble learning）模型，整合多种机器学习算法、瘤内与瘤周CT影像组学及血清生物标志物，用于预测低分化食管鳞状细胞癌（ESCC）。方法：这项回顾性研究纳入261例ESCC患者，随机分配至训练队列（n=183）与验证队列（n=78）。从增强CT动脉期图像的瘤内、瘤周0.3 cm及瘤内-瘤周0.3 cm区域提取影像组学特征，收集血清中性粒细胞（NEU）与碱性磷酸酶（ALP）。经特征降维后，计算各区域集成影像组学评分（ENs）。随后构建7种单一机器学习模型及1种集成模型（ENML）。采用曲线下面积（AUC）、置信区间（CI）与决策曲线分析（DCA）评估性能，并通过SHapley加性解释（SHAP）、相关性分析及限制立方样条（RCS）分析评价可解释性。结果：验证队列中ENML取得最高AUC（0.799）、F1分数（0.810）、召回率（0.870）与Brier分数（0.166），在10%–75%阈值概率区间展现临床净获益；1000次Bootstrap重采样证实全队列性能稳定（AUC 0.849，95% CI 0.790–0.891）。Spearman相关显示瘤内与瘤周特征强正相关（r=0.54、0.49、0.51，均P<0.001）。RCS分析识别瘤内、瘤内-瘤周0.3 cm、ENs及ALP与低分化ESCC发生率存在显著非线性关系（总体P<0.05；非线性P<0.05），ALP与NEU均呈现显著拐点效应。SHAP分析确定IntraPeri3mm_wavelet.LLL_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis与SVM为融合模型主要贡献因素。结论：可解释ENML模型对预测低分化ESCC具备良好判别力，但需多中心外部验证确认泛化性。
研究背景与动机
食管鳞状细胞癌（ESCC）占食管癌约90%，全球发病率上升且5年生存率仅10%–20%。病理分化程度是肿瘤异质性的关键标志，低分化ESCC较中高分化预后更差，其生物学行为更具侵袭性。临床依赖内镜刷检或小活检常低估分级，术后病理又延误术前决策。增强CT可补充肿瘤血管与灌注异质性信息，CT影像组学（radiomics）已能量化瘤内异质性与微环境，但既往多聚焦生存预测，针对病理分化分级的术前预测研究有限，瘤周0.3 cm区域是否提供增量价值不明。同时，单一机器学习常处“黑箱”状态缺乏解释。因此，研究人员旨在构建可解释集成模型，联合瘤内/瘤周CT影像组学、血清NEU与ALP及多算法，预测低分化ESCC。
该研究发表于《Frontiers in Oncology》，为单中心回顾性诊断建模研究。研究人员最终纳入261例ESCC（低分化76例、中分化80例、高分化105例），按7:3分训练（n=183）与验证（n=78）队列。结论是：ENML集成模型在验证集AUC 0.799、训练集0.865，Bootstrap全队列AUC 0.849，性能优于单一模型；NEU与ALP为独立风险因子；瘤内与瘤周影像组学强正相关且具协同增益；IntraPeri3mm_wavelet.LLL_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis与SVM为最主要贡献项；模型具备一定可解释性与临床净获益，但需外部验证。
主要关键技术方法（≤250字）
研究人员采用单中心回顾性队列（2016年1月–2024年10月，261例ESCC，术前1月内胸增强CT动脉期，GE Revolution 256排与Lightspeed 16排设备）。由两名放射科医师在3D Slicer手动勾画瘤内体积，自动扩0.3 cm得瘤周，重采样至1 mm3、灰度离散化（bin width=25）。PyRadiomics提取三区域共2553特征，ICC>0.8保留，经t检验/Mann–Whitney U、Spearman>0.9滤冗、mRMR、XGBoost-SHAP选前15、LASSO十折交叉验证得各区域评分IRs/PRs/IPRs，Logistic回归堆叠为ENs。血清NEU、ALP等经Youden指数二值化。以ENs+NEU+ALP建7种单机模型（RF、LR、KNN、XGBoost、SVM、Bayes、NNet）及LR融合概率的ENML。评价用AUC、Brier、DCA、校准曲线、Bootstrap 1000、亚组与SHAP/RCS解释。
研究结果
3.1 患者特征：训练集低分化52例（28.42%）、验证集24例（30.77%）；训练集AST、ALP、GGT组间差异显著，验证集仅性别差异显著，两队列基线均衡。
3.2 实验室与影像组学筛选：LASSO从19项实验室参数筛10项；影像组学经ICC、mRMR、XGBoost、LASSO最终瘤内8、瘤周9、瘤内-瘤周11特征，构建IRs/PRs/IPRs及ENs。
3.3 独立预测因子：单/多因素Logistic回归确定ENs（OR=2.752，P<0.001）、NEU≥3.86×109/L（OR=2.488，P=0.039）、ALP≤52 U/L（OR=3.519，P=0.044）为独立预测因子。
3.4 模型构建比较：瘤周加入瘤内使AUC训练0.765→0.824、验证0.750→0.792；ENML训练AUC 0.865、验证0.799，Brier最小（0.134/0.166），F1 0.871/0.810，DeLong检验优于多数单机。
3.5 评价验证：ENML校准良好，DCA在10%–75%阈值净获益；平衡准确率训练0.7907/验证0.7014，PR-AUC 0.824/0.722，类别不平衡下仍稳健。
3.6 Bootstrap与亚组：1000次重采样全队列AUC 0.849（95% CI 0.790–0.891）；按性别、部位（上/中/下段）、CT机型（256排/16排）亚组AUC 0.822–0.953，16排亚组因低分化仅5例存高估风险。
3.7 可解释性：Spearman显示IRs-PRs r=0.54、IRs-IPRs r=0.49、PRs-IPRs r=0.51（均P<0.001），七算法预测概率亦正相关。RCS示IRs、IPRs、ENs、ALP与低分化发生率非线性正相关（总体与非线性P<0.05），ALP与NEU有拐点效应。SHAP表明IntraPeri3mm_wavelet.LLL_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis（平均|SHAP|=0.0564）为最重要特征，瘤内-瘤周区域总贡献均值0.1673，SVM在七算法中贡献最高（均值0.1166）。
讨论浓缩
研究人员指出，NEU与ALP首被确认为低分化ESCC独立风险因子：肿瘤相关中性粒细胞释IL-6、TNF-α、MMP-9、ARG1、ROS促增殖侵袭并抑T细胞；ALP在ESCC高于正常组织且与分化呈负向。瘤内特征反映坏死/细胞密度/血管不规则，瘤周0.3 cm捕捉间质炎症、成纤维活化、微转移与早期脉管侵犯，二者强相关非冗余而互补，代表侵袭前缘微环境同一生物过程的不同维度。加瘤周提升AUC印证其增量价值。RCS非线性与拐点说明血清与影像评分存在阈值效应。SVM高贡献或与其边界建模适配高维影像组学有关。亚组中16排CT AUC 0.953受小样本低分化数扭曲须谨慎。局限性为单中心回顾、样本小、仅动脉期、瘤周距固定0.3 cm未比0.1/0.5 cm、连续变量二值化信息损失、缺基因组与随访。
结论翻译
集成七种机器学习算法、瘤内/瘤周影像组学及血清生物标志物的ENML，在预测低分化ESCC中展现良好判别力。相关性分析示瘤内与瘤周影像组学强正相关；RCS示IRs、IPRs与ALP与低分化发生率增升呈显著非线性关系；瘤周0.3 cm或代表ESCC侵袭前缘微环境，IntraPeri3mm_wavelet.LLL_glszm_SmallAreaLowGrayLevelEmphasis对最终集成模型贡献最大。鉴于本研究为小样本无外部验证的回顾性分析，上述发现需进一步确认。
