《Frontiers in Oncology》：Immune checkpoint inhibitors plus chemotherapy for early-stage or locally –advanced triple-negative breast cancer: a systematic review and Bayesian network meta-analysis of randomized trials
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背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已成为早期和局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的重要基石。然而，关于不同PD-1/PD-L1药物及治疗策略——特别是新辅助治疗与围手术期“全程”治疗——的相对疗效和安全性，直接比较证据仍然有限。为指导临床决策，研究人
背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗已成为早期和局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）治疗的重要基石。然而，关于不同PD-1/PD-L1药物及治疗策略——特别是新辅助治疗与围手术期“全程”治疗——的相对疗效和安全性，直接比较证据仍然有限。为指导临床决策，研究人员进行了一项贝叶斯网状Meta分析（NMA），比较了六种特定的ICI联合方案和四种总体治疗策略。
方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，检索时间从数据库建库至2026年2月25日。符合条件的随机对照试验（RCTs）纳入既往未经治疗的早期或局部晚期TNBC患者，比较ICI联合新辅助化疗与单纯化疗。主要终点为病理完全缓解（pCR）；次要终点包括总生存期（OS）和≥3级不良事件（AEs ≥3）。研究人员使用Cochrane RoB 2工具评估偏倚风险。NMA采用贝叶斯随机效应模型；效应量以比值比（ORs）或风险比（HRs）及95%可信区间（CrIs）报告。治疗排序基于累积排序曲线下面积（SUCRA）值。证据确定性采用GRADE框架评估，并辅以CINeMA工具。
结果：共8项RCTs纳入分析，涉及2,073例患者，涵盖四种治疗策略类别和六种特定的ICI联合方案。在pCR方面，PD-1（新辅助）+CT（OR 2.56，95% CrI 1.55–4.22）、PD-L1（围手术期）+CT（OR 2.00，95% CrI 1.29–3.09）和PD-1（围手术期）+CT（OR 1.71，95% CrI 1.39–2.10）均较单纯化疗显著提高pCR率，但证据确定性为中等至极低。PD-L1（新辅助）+CT显示出pCR升高的数值趋势（OR 1.41，95% CrI 0.98–2.01），但未达统计学显著性。在OS方面，PD-L1（新辅助）+CT（HR 0.24，95% CrI 0.08–0.72）和PD-1（围手术期）+CT（HR 0.63，95% CrI 0.48–0.82）均较化疗显示出显著生存获益。敏感性分析中，度伐利尤单抗（新辅助）+CT和帕博利珠单抗（围手术期）+CT分别产生相同的HR（0.24和0.63）。安全性方面：卡瑞利珠单抗（围手术期）+CT（OR 0.60，95% CrI 0.34–1.04）和帕博利珠单抗（新辅助）+CT（OR 0.53，95% CrI 0.28–1.01）提示AEs ≥3风险降低，但这些结果未达统计学显著性，且证据确定性为低至极低。
结论：ICI联合化疗在早期和局部晚期TNBC中持续改善pCR率。值得注意的是，尽管分析提示新辅助PD-L1阻断和围手术期PD-1抑制可能具有生存优势，但这些信号仅来自三项研究，仍属假设生成性质，而非改变临床实践的证据。未来需要头对头RCTs以证实这些观察结果，并更好地明确长期安全性特征。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识号CRD420261385223。
1 引言
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤，在癌症相关死亡原因中位列第五。根据GLOBOCAN 2022年估计，每年新发病例约230万例，占所有新发癌症的11.6%，全球死亡约67万例。三阴性乳腺癌（TNBC）以雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达缺失为特征，占所有乳腺癌的15–20%。TNBC具有显著侵袭性、早期复发和靶向治疗选择有限等特点，预后在乳腺癌亚型中最差。数十年来，以蒽环类和紫杉类为基础的新辅助化疗是局部或可手术TNBC患者的标准治疗。然而，病理完全缓解（pCR）率仍不理想，通常为30%–40%。未达pCR是长期预后不良的强预测因素。因此，突破传统化疗的疗效上限以提高pCR率——并关键性地将这些获益转化为生存优势——是早期和局部晚期TNBC的核心临床挑战。
靶向程序性死亡-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现重塑了实体瘤的治疗格局。TNBC相对较高的肿瘤突变负荷和密集的肿瘤浸润淋巴细胞群体为免疫治疗提供了有力的生物学依据。在转移性背景下，随机试验表明PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗可显著延长无进展生存期和总生存期，为向更早期疾病阶段的转化铺平了道路。里程碑式的III期试验——最著名的是KEYNOTE-522和IMpassion031——确立了在新辅助化疗中加入ICIs可使pCR率绝对提高10至20个百分点并改善无事件生存期。
尽管取得了这些进展，若干未解决的问题依然存在。首先，多种具有不同分子靶点的ICIs——抗PD-1与抗PD-L1药物——现已临床可用，但其疗效或安全性是否存在有意义的差异仍不清楚。其次，ICI给药的最佳持续时间和时机仍存争议。KEYNOTE-522所代表的“围手术期、全程”策略旨在通过延长免疫暴露清除微小残留病灶，但引发了关于治疗持续时间延长、累积毒性和费用的担忧。相反，GeparNuevo等试验研究的“仅新辅助”方法提供了更短的治疗疗程，但其长期生存结局是否不劣于围手术期模式仍未得到证实。关键的是，尚无头对头随机对照试验（RCTs）直接比较这些药物或给药策略。
鉴于这种复杂性，传统的成对Meta分析无法同时排序多种干预措施。为填补这一证据空白，研究人员进行了一项贝叶斯网状Meta分析（NMA），综合所有可用的RCT数据，比较特定ICIs和总体治疗策略在关键终点——包括pCR、总生存期和≥3级不良事件——方面的疗效和安全性。
2 材料与方法
2.1 数据来源与检索策略
研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、ClinicalTrials.gov和WHO国际临床试验注册平台（ICTRP）。灰色文献通过手工检索过去五年主要肿瘤学会议（SABCS、ASCO、ESMO）的摘要、制药公司网站及相关学位论文进行补充。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由词，检索时间从数据库建库至2026年2月25日，无语言限制。
2.2 纳入标准
纳入标准为：随机对照试验（RCTs），纳入经组织学确诊、既往未经治疗、可手术的早期或局部晚期TNBC成人患者；干预组包含PD-1或PD-L1抑制剂联合标准新辅助化疗——“仅新辅助”和“围手术期（全程）”策略均符合条件；对照组接受标准新辅助化疗；报告pCR、OS或AEs ≥3中至少一项结局。pCR定义为乳腺和腋窝均无浸润性癌。OS定义为从随机化至任何原因死亡的时间。AEs ≥3根据NCI CTCAE分级。排除标准包括：报告重叠患者人群或重复发表的RCTs；结局数据不完整或报告不充分的研究；非随机研究、综述或病例报告。
2.3 数据提取与质量评估
两名研究者独立提取数据，包括试验名称、NCT标识符、第一作者、发表年份、试验分期、样本量、中位年龄、干预和对照方案以及肿瘤分期。对于多臂平台试验如I-SPY2，仅纳入TNBC特异性队列数据。方法学质量采用Cochrane RoB 2工具评估，涵盖五个领域：随机化过程、偏离预期干预、缺失结局数据、结局测量和报告结果选择。
2.4 统计分析
采用R软件中的rjags和gemtc包进行贝叶斯网状Meta分析（NMA）。随机效应模型作为主要分析框架；固定效应模型用于比较。模糊先验设定如下：基线log-比值比采用正态分布N(0, 102)，研究间异质性方差（τ2）采用均匀分布U(0, 2)。通过马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）模拟估计模型参数，启动三条独立链，每条链经过20,000次迭代的预热期，随后进行100,000次迭代用于后验估计。收敛性通过迹图和密度图以及Gelman–Rubin诊断评估。治疗排序基于累积排序曲线下面积（SUCRA）值。模型拟合通过残差偏差和偏差信息准则（DIC）评估。小研究效应和发表偏倚使用比较校正漏斗图评估。
2.5 使用GRADE和CINeMA进行证据分级
采用GRADE/CINeMA框架评估证据确定性。RCTs作为高确定性证据的起点。总体确定性根据六个领域降级：偏倚风险、间接性、不精确性、异质性、不一致性以及发表偏倚或小研究效应。对于二分结局，OR 1.25被定义为临床重要效应的阈值；如果95%可信区间（CrI）同时跨越零值（OR = 1.0）和该MID阈值，则证据被降级。每个领域评为“无担忧”、“部分担忧”或“严重担忧”。最终确定性评级分为高、中、低或极低。
3 结果
3.1 研究选择与特征
系统检索获得374条独特记录。经标题和摘要筛选后，47篇全文文章接受资格评估。最终，8项随机对照试验（RCTs）符合纳入标准并纳入分析。这些试验共纳入2,073例患者，涉及六个特定干预组：新辅助帕博利珠单抗联合化疗（Pembro-[NA]+CT）、新辅助阿替利珠单抗联合化疗（Atezo-[NA]+CT）、新辅助度伐利尤单抗联合化疗（Durva-[NA]+CT）、围手术期阿替利珠单抗联合化疗（Atezo-[P]+CT）、围手术期卡瑞利珠单抗联合化疗（Camre-[P]+CT）和围手术期帕博利珠单抗联合化疗（Pembro-[P]+CT）。这些方案进一步归为四种总体策略：新辅助PD-1抑制联合化疗（PD-1[NA]+CT）、新辅助PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[NA]+CT）、围手术期PD-1抑制联合化疗（PD-1[P]+CT）和围手术期PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[P]+CT）。所有纳入试验均为比较ICI联合方案与标准新辅助化疗的RCTs。研究人群为II–III期早期或局部晚期TNBC患者。所有8项试验均提供pCR数据。OS数据来自3项随访成熟的试验，涵盖1,123例患者。AEs ≥3数据来自5项试验，涉及905例患者。
3.2 偏倚风险评估
采用Cochrane RoB 2工具评估8项纳入RCTs的偏倚风险。总体而言，3项试验被评为低偏倚风险，5项存在部分担忧；无试验被评为高偏倚风险。在领域层面，所有8项试验在随机化过程和报告结果选择方面均显示低偏倚风险。所有试验在缺失结局数据方面均被评为低风险。相比之下，仅4项试验在偏离预期干预方面被评为低风险，同等数量的试验在结局测量方面符合低偏倚风险标准。
3.3 按免疫治疗靶点类别进行的网状Meta分析
3.3.1 总生存期和病理完全缓解
对于总生存期（OS），来自3项试验的1,123例患者数据在三个干预组间汇总。与单纯化疗（CT）相比，新辅助PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[NA]+CT；HR 0.24，95% CrI 0.08–0.72）和围手术期PD-1抑制联合化疗（PD-1[P]+CT；HR 0.63，95% CrI 0.48–0.82）在早期TNBC中均显著改善生存结局。对于病理完全缓解（pCR），8项试验的2,073例患者贡献了四种干预策略的数据。相对于CT，新辅助PD-1抑制联合化疗（PD-1[NA]+CT；OR 2.56，95% CrI 1.55–4.22）与pCR率显著增加相关，但基于极低确定性证据。围手术期PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[P]+CT；OR 2.00，95% CrI 1.29–3.09）和围手术期PD-1抑制联合化疗（PD-1[P]+CT；OR 1.71，95% CrI 1.39–2.10）同样显示出pCR的显著改善，确定性为中至低。尽管新辅助PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[NA]+CT；OR 1.41，95% CrI 0.98–2.01）提示pCR率升高的数值趋势，但未达统计学显著性。
3.3.2 ≥3级不良事件
5项试验的905例患者提供了四种干预策略的AEs ≥3数据。基于低至极低确定性证据，围手术期PD-1抑制联合化疗（PD-1[P]+CT；OR 0.60，95% CrI 0.34–1.04）和新辅助PD-1抑制联合化疗（PD-1[NA]+CT；OR 0.53，95% CrI 0.28–1.01）均显示出与CT相比毒性降低的趋势；然而，这些差异无统计学显著性。
3.4 按特定免疫检查点抑制剂药物进行的网状Meta分析
3.4.1 总生存期和病理完全缓解
对于总生存期（OS），3项试验的1,123例患者跨三种特定方案进行分析。与单纯化疗（CT）相比，新辅助度伐利尤单抗联合化疗（Durva-[NA]+CT；HR 0.24，95% CrI 0.08–0.72）和围手术期帕博利珠单抗联合化疗（Pembro-[P]+CT；HR 0.63，95% CrI 0.48–0.82）在早期TNBC中均带来显著生存获益。对于病理完全缓解（pCR），8项试验的2,073例患者评估了六种特定的ICI联合方案。新辅助帕博利珠单抗联合化疗（Pembro-[NA]+CT；OR 2.85，95% CrI 0.85–9.53）显示出pCR率升高的数值趋势，但未达统计学显著性。
3.4.2 ≥3级不良事件
5项试验的905例患者贡献了四种特定方案的安全性数据。低至极低确定性证据表明，新辅助帕博利珠单抗联合化疗（Pembro-[NA]+CT；OR 0.53，95% CrI 0.28–1.01）和围手术期卡瑞利珠单抗联合化疗（Camre-[P]+CT；OR 0.60，95% CrI 0.34–1.04）均与CT相比AEs ≥3发生率降低的趋势相关；这些差异均未达统计学显著性。
3.5 治疗排序
基于累积排序曲线下面积（SUCRA）值的贝叶斯排序揭示了早期和局部晚期TNBC中不同免疫治疗策略的独特表现特征。按药物类别分层时，新辅助PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[NA]+CT）成为最可能改善总生存期（OS）的治疗方案，SUCRA为95.1%。在PD-1类策略中，新辅助PD-1抑制联合化疗（PD-1[NA]+CT）在实现病理完全缓解（pCR）方面排名最高（SUCRA = 82.4%）。围手术期PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[P]+CT）在pCR方面位居第二（SUCRA = 56.4%）。在个体药物层面，新辅助度伐利尤单抗联合化疗（Durva-[NA]+CT）是最可能优化OS的方案（排名第一概率 = 95.1%）。新辅助帕博利珠单抗联合化疗（Pembro-[NA]+CT）在实现pCR方面概率最高（排名第一概率 = 72.2%）。在安全性方面，单纯化疗在最小化AEs ≥3风险方面排名第一（SUCRA = 80.3%）。这些排序本质上是探索性的。
3.6 敏感性分析和偏倚评估
马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）模拟的收敛性通过诊断图和Gelman–Rubin统计量评估。所有结局的绝对DIC差异（ΔDIC）均小于3，表明无有意义的不一致证据。研究间异质性较低，I2值范围为6%至34%。模型选择倾向于随机效应模型；然而，随机与固定效应规格之间的ΔDIC始终低于3，表明效应估计对建模框架的选择具有稳健性。为评估低剂量帕博利珠单抗方案的影响，研究人员进行了排除PLANeT试验的敏感性分析。重新估计的网络未改变pCR或AEs ≥3治疗网络的几何结构。关键的是，所有干预措施的点估计值和95%可信区间（CrIs）基本保持不变。鉴于证据基础的稀疏性，小研究效应的正式评估仅限于pCR。比较校正漏斗图的目视检查未显示明显不对称性。
4 讨论
4.1 主要发现
早期和局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗格局已显著扩展，但高质量的头对头比较仍然稀缺。通过贝叶斯网状Meta分析（NMA）整合直接和间接证据，本研究提供了不同免疫检查点抑制剂（ICI）方案和给药策略的相对疗效——以病理完全缓解（pCR）和总生存期（OS）衡量——和安全性的比较评估。在生存方面，新辅助PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[NA]+CT；具体为度伐利尤单抗联合化疗[Durva-[NA]+CT]）与单纯化疗相比显著降低死亡风险。围手术期PD-1抑制联合化疗（PD-1[P]+CT；具体为帕博利珠单抗联合化疗[Pembro-[P]+CT]）同样带来显著生存优势。在pCR方面，新辅助PD-1抑制联合化疗（PD-1[NA]+CT）、围手术期PD-L1抑制联合化疗（PD-L1[P]+CT）和围手术期PD-1抑制联合化疗（PD-1[P]+CT）均较单纯化疗显著提高pCR率，但证据确定性为中至极低。安全性分析表明，单纯化疗的AEs ≥3风险最低（SUCRA = 80.3%）。值得注意的是，围手术期卡瑞利珠单抗联合化疗（Camre-[P]+CT；OR 0.60，95% CrI 0.34–1.04）和新辅助帕博利珠单抗联合化疗（Pembro-[NA]+CT；OR 0.53，95% CrI 0.28–1.01）显示出毒性降低的趋势，但这些差异未达统计学显著性。无事件生存期（EFS）因数据极度稀疏未纳入主要NMA。
4.2 研究结果解读
新辅助免疫治疗指将免疫调节药物整合到常规术前全身治疗中。在稳态条件下，免疫系统识别并消除微环境中的肿瘤细胞。然而，TNBC等恶性肿瘤常利用免疫检查点——特别是PD-L1——来协调免疫逃逸。PD-L1与其受体PD-1结合，启动信号级联反应，减弱T细胞效应功能并抑制B细胞对肿瘤相关抗原的反应。因此，靶向PD-1/PD-L1轴的单克隆抗体构成了当前临床实践中的主要免疫治疗策略。新辅助免疫治疗的生物学原理在于利用术前“机会窗口”，此时抗原谱最完整、免疫原性最强。未受干扰的原发肿瘤提供了丰富的新抗原来源，能够引发广泛而强效的全身免疫反应。化疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）之间的协同作用源于互补机制。常规细胞毒性药物可诱导免疫原性细胞死亡，释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，并可耗竭肿瘤微环境中的免疫抑制细胞亚群，上调肿瘤细胞上的MHC-I表达。这些改变将肿瘤微环境从免疫抑制状态重编程为免疫许可状态。在此背景下，PD-1/PD-L1抑制剂有效逆转T细胞耗竭，恢复效应功能。本NMA中，OS数据仅在3项RCTs中足够成熟。研究发现新辅助PD-L1抑制联合化疗和围手术期PD-1抑制联合化疗显著降低死亡风险。pCR率显著改善与OS信号尚不成熟之间的不一致可归因于三个相互关联的因素：pCR是治疗完成后早期评估的病理终点，而OS需要延长随访；pCR虽与EFS和OS强相关，但并非完美替代终点；OS受复发后治疗（包括多线挽救治疗）的混杂影响。安全性方面，PD-1/PD-L1抑制剂释放效应T细胞活性，在靶向肿瘤的同时也可能诱发自身免疫反应，表现为肺炎、结肠炎、肝炎或内分泌病变。关键试验数据表明，联合治疗的AEs ≥3绝对发生频率更高，但在结构化监测和支持性护理框架内管理时，这种增加往往缺乏统计学显著性。然而，分析未对免疫相关不良事件（irAEs）进行分解，这些事件在时机、病理生理学和管理方面与传统化疗毒性存在根本差异。
4.3 对临床实践和未来研究的启示
本网状Meta分析为早期和局部晚期TNBC的新辅助免疫治疗决策提供了分层框架。在临床实践中，将PD-1或PD-L1抑制剂纳入标准新辅助化疗对于寻求最大化病理完全缓解（pCR）率的患者是合理的方法。尽管联合方案与单纯化疗之间的AEs ≥3发生率无显著差异，但现有证据受限于样本量和精确度，不允许得出非劣效性的确定性结论。未来研究应优先考虑四个关键方向。第一，成熟生存数据至关重要。第二，比较不同免疫检查点抑制剂（ICIs）或不同给药策略的头对头随机试验亟待开展。第三，必须将生物标志物驱动的亚组分析嵌入试验设计。第四，需要对长期毒性——包括内分泌、心脏和肺部不良事件——以及健康相关生活质量（HRQoL）进行综合评估。
4.4 与既往证据的比较
据研究人员所知，这是首个系统比较不同免疫检查点抑制剂类别——PD-1与PD-L1抑制剂——和给药策略——围手术期与仅新辅助——在早期和局部晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中相对疗效和安全性的网状Meta分析。研究结果与Villacampa等人在JAMA Oncology上近期报道的新辅助ICI基础治疗显著改善乳腺癌结局的发现一致。然而，他们的分析纳入了涵盖TNBC、激素受体阳性/HER2阴性疾病和HER2阳性乳腺癌的异质性人群。通过将队列严格限制为早期和局部晚期TNBC这一生物学同质实体，本研究有效减轻了不同乳腺癌亚型内在生物学差异和治疗反应性变异带来的混杂。此外，Villacampa等人采用聚焦于pCR和EFS的传统成对Meta分析方法，而本研究的贝叶斯NMA框架纳入了OS和AEs ≥3。研究结果也与Petrelli等人将ICI联合化疗确定为相对于单纯化疗最大化pCR率的最优策略的结论一致。但Petrelli等人未区分特定ICIs的药理学机制或考虑治疗持续时间的变化。本研究通过分解这些变量并严格评估安全性及GRADE/CINeMA框架下的证据确定性，在此基础上进行了扩展。
4.5 优势与局限性
本研究具有若干方法学和临床优势。第一，严格遵循前瞻性注册方案和PRISMA-NMA报告指南。第二，应用CINeMA框架对证据确定性进行分级，并针对预设的最小重要差异阈值解读主要结局。最值得注意的是，本NMA引入了干预措施的新型结构分解。通过区分PD-1和PD-L1抑制剂，并关键性地将“围手术期”与“仅新辅助”策略建模为不同节点，降低了概念异质性。若干局限性需谨慎考虑。尽管本NMA促进了PD-1和PD-L1抑制剂之间的间接比较，但传递性假设的有效性可能因试验间关键效应修饰因素的不平衡而受损，包括化疗骨架的差异、纳入人群PD-L1富集程度的不同以及随访成熟度的差异。此外，PD-1与PD-L1药物之间的直接比较证据仍然稀缺。关于生存结局，OS数据仅来自3项RCTs。有限的试验和事件数量导致OS的总体证据确定性较低。最后，pCR小研究效应的评估受限于贡献试验数量（n = 8）。
4.6 结论
免疫检查点抑制剂联合化疗在早期和局部晚期三阴性乳腺癌中持续改善病理完全缓解率。尽管分析提示新辅助PD-L1阻断联合化疗和围手术期PD-1抑制可能具有生存优势，但这些信号仅来自三项研究，仍属假设生成性质，而非改变临床实践的证据。未来需要头对头随机对照试验以证实这些观察结果，并更好地明确长期安全性特征。
