颞叶癫痫患者发作间期心肺功能障碍的自主神经网络特征

《Neurology》：Autonomic Network Signatures of Interictal Cardiorespiratory Dysfunction in Patients With Temporal Lobe Epilepsy

　　

背景与目的：颞叶癫痫（TLE）与自主神经调节和呼吸化学感受的发作间期损害共存，这些损害与癫痫猝死（SUDEP）风险升高相关。研究表明癫痫发作会导致超越颞叶范围的中枢自主神经回路重组。然而，脑网络破坏与发作间期心肺功能障碍之间的关系在很大程度上仍不清楚。本研究的目的是检验中枢自主神经网络改变是否是发作间期心肺功能障碍和SUDEP风险升高的基础。
方法：研究人员纳入了药物难治性单侧TLE患者和健康对照者的同步fMRI和外周生理数据。研究人员使用中介分析和相关分析，将TLE中中枢自主神经区域的异常功能连接强度和结构体积与高频和低频心率变异性（HF-HRV/LF-HRV）、呼吸频率（BR）和呼吸频率变异性（RRV）的改变联系起来。随后使用多变量模型研究其与疾病变量和SUDEP危险因素的关联。最后，研究人员分析了具有术后数据的患者亚队列，并检查术后自主神经连接变化是否影响心肺功能。
结果：与对照组（n=105，53%女性，36.7±12.8岁）相比，TLE患者（n=72，49%女性，40.0±12.8岁）表现出广泛的自主神经连接和体积减少（p_FDR<0.05）。与对照组相比，连接减少中介了TLE中较高的BR、较低的RRV和较低的LF-HRV（|z|=2.14至5.28，p_FDR<0.05）。左侧癫痫发作偏侧性与LF-HRV和RRV降低独立相关（Cohen's f=0.42, 0.45；p_FDR=0.0055, 0.0046），典型相关分析将自主神经区域萎缩与全面性癫痫发作发生和较早发病年龄联系起来（r=0.61，p_FWER=0.018）。在术后亚队列（n=34）中，手术后的自主神经连接改变与LF-HRV和RRV的变化呈正相关（ρ=0.52, 0.41；p_FDR=0.0076, 0.029）。
讨论：研究结果表明，中枢自主神经网络的重组可能导致TLE中慢性自主神经和内感受缺陷。绘制这些脑网络破坏图谱可能有助于指导恢复心肺功能的新策略。需要在SUDEP病例中进行验证，以确立其作为SUDEP生物标志物的临床实用性。

**一、研究背景与存在的问题**
颞叶癫痫（TLE）是最常见的局灶性癫痫类型，患者在发作期和发作间期均存在心脏、呼吸及自主神经功能异常，如呼吸暂停、心律失常、低氧血症和血压升高等。发作间期患者表现为心率变异性（HRV）降低、压力感受器反射敏感性下降及高二氧化碳呼吸反应受损，这些均提示自主神经控制、血压调节和CO₂化学感受存在慢性功能障碍。大量证据表明，癫痫发作诱发的心肺抑制和慢性自主神经异常在癫痫猝死（SUDEP）中起重要作用。中枢自主神经网络是一组结构上相互连接的脑区，参与内感受和心肺调节；癫痫发作可通过颞叶内侧结构通路或全面化过程中的扩布性去极化干扰脑干心肺控制中枢，导致神经调节网络的长期重组，进而可能产生与SUDEP风险升高相关的发作间期自主神经和内感受缺陷。然而，慢性脑网络破坏与发作间期心肺功能障碍之间的关系此前尚不清楚。本研究旨在检验中枢自主神经网络的功能和结构改变是否是TLE发作间期心肺功能障碍及SUDEP风险升高的基础。该论文发表在《Neurology》杂志。
**二、研究方法概述**
研究纳入了2012至2023年在范德比尔特大学医学中心接受手术评估的72例药物难治性单侧TLE患者（49%女性，40.0±12.8岁）和105例健康对照者（53%女性，36.7±12.8岁），另有一组34例患者具有术后至少1年的随访MRI数据。研究人员同步采集静息态fMRI与外周生理数据（呼吸带和光电容积脉搏波），采用RETROICOR及基于组织的干扰信号回归进行预处理；基于Brainnetome图谱（100个感兴趣区）及脑干、基底前脑、终纹床核（BNST）和下丘脑感兴趣区计算自主神经亚网络的功能连接（FC）节点强度；使用CAT12进行基于区域的形态测量以估计灰质体积。统计学上应用双样本t检验、Spearman相关、一般线性模型（GLM）调节效应分析、自助法中介分析、最小绝对收缩与选择算子（LASSO）变量选择、典型相关分析（CCA）及置换检验。
**三、研究结果**
*心肺功能、自主神经网络连接及结构体积在TLE与对照组间的差异*：与对照组相比，TLE患者呼吸频率（BR）升高、呼吸频率变异性（RRV）和低频心率变异性（LF-HRV）降低（Cohen's d分别为0.54、-0.49、-0.47；p_FDR<0.05），高频心率变异性（HF-HRV）呈非显著性降低。患者在中枢自主神经网络广泛区域（118个感兴趣区中的92个）表现出FC节点强度降低；不校正颅内总体积（TIV）时，264个感兴趣区中有164个体积缩小，其中74个属于自主神经亚网络。
*自主神经网络连接与心肺功能的关联*：调节分析显示，中枢自主神经网络内FC强度降低与BR升高（82个感兴趣区）、RRV降低（104个感兴趣区）和LF-HRV降低（105个感兴趣区）相关。中介分析表明，多个自主神经亚网络节点的FC强度降低中介了TLE与对照组之间的心肺功能差异（BR：84个感兴趣区，RRV：77个感兴趣区，LF-HRV：81个感兴趣区；p_FDR<0.05）。涉及区域包括海马、海马旁回、梭状回、岛叶、扣带回、丘脑、眶额叶皮层、额极、基底节、臂旁核复合体（PBC）、中脑网状结构（mRt）、基底核（NBM）和左侧BNST等。
*心肺功能与临床参数的关联*：GLM显示，左侧癫痫发作偏侧性独立相关于RRV和LF-HRV降低（Cohen's f=0.45和0.42；p_FDR=0.0046和0.0055），左侧TLE表现出更异常的心肺功能。相关分析显示RRV降低与BR升高及HF-HRV、LF-HRV降低相关。
*脑连接及萎缩与临床参数的多变量关联*：CCA识别出一个潜在模式，显示自主神经感兴趣区的FC强度与心肺指标及临床参数组合显著相关（r=0.63，p_FWER=0.015），FC降低与RRV和LF-HRV降低及BR升高相关，贡献最大的脑区包括颞叶、岛叶、右侧扣带回、内侧前额叶、丘脑、基底节及4个脑干核团。另一CCA模式显示，不校正TIV的自主神经区域萎缩与全面性发作（FBTCS）发生和较早发病年龄相关（r=0.61，p_FWER=0.018），相关脑区包括左侧颞叶、左侧岛叶、左侧丘脑、左侧NBM及6个脑干核团。
*术后自主神经网络连接变化对心肺功能的影响*：在34例术后患者中，术前FC强度降低与BR升高（20个感兴趣区）、RRV降低（43个感兴趣区）及LF-HRV降低（49个感兴趣区）相关。术后FC改变与LF-HRV改变（ρ=0.52，p_FDR=0.0076）和RRV改变（ρ=0.41，p_FDR=0.029）呈正相关，即术后自主神经连接改变伴随心肺功能的相应改变。
**四、讨论与结论**
研究表明，TLE患者中枢自主神经网络存在广泛的FC强度和结构体积降低，涉及丘脑、下丘脑、NBM、BNST及多个脑干觉醒核团。FC降低中介了TLE中异常呼吸频率和心脏自主神经调节，且手术导致的自主神经连接扰动与心肺功能改变相关，提示癫痫相关神经调节回路重组可能促成TLE慢性自主神经和内感受缺陷。左侧偏侧性TLE心肺异常更突出，自主神经区域萎缩与较早发病年龄和全面性发作相关，后者是SUDEP最强的危险因素。LF-HRV降低和呼吸功能异常可能成为SUDEP风险预测的临床相关指标。研究局限性包括fMRI环境下测量的心肺功能可能不能推广到自然状态、3T fMRI在脑干区域的信噪比和空间精度有限，以及研究提供的是相关性而非因果性证据。研究结论为：中枢自主神经网络的重组可能促进TLE的慢性自主神经和内感受缺陷，绘制这些脑网络破坏图谱可能有助于指导恢复心肺功能的新策略，但需在SUDEP病例中验证以确立其作为SUDEP生物标志物的临床实用性。