《Frontiers in Endocrinology》：Predicting unfavorable response to initial radioactive iodine therapy in differentiated thyroid cancer: an explainable machine learning and survival analysis approach
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摘要
背景：早期治疗后的预后评估可能有助于对接受初始放射性碘治疗（RAI therapy, RAIT）的分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）患者进行个体化随访。本研究旨在开发并内部验证一种双模式机器学习框架，
摘要
背景：早期治疗后的预后评估可能有助于对接受初始放射性碘治疗（RAI therapy, RAIT）的分化型甲状腺癌（differentiated thyroid cancer, DTC）患者进行个体化随访。本研究旨在开发并内部验证一种双模式机器学习框架，整合从RAI前基线到RAI后早期评估期间可获得的临床信息，以预测后续不佳治疗反应及持续/复发无生存（persistence/recurrence-free survival, PRFS）。
方法：研究纳入550例接受全甲状腺切除术后行初始RAIT的DTC患者回顾性队列。收集多维临床指标，包括人口统计学、病理学、影像学及血清生化数据。在RAIT后约1–3个月的首次随访中获得的治疗后影像学及生化测量值被视为RAI后早期预测因子，而随后根据2025年美国甲状腺协会（American Thyroid Association, ATA）动态风险分层框架，在纵向随访期间动态评估治疗反应。将疗效良好反应（excellent response, ER）或疗效不确定反应（indeterminate response, IndR）的患者归类为有利反应，而将生化疗效不佳反应（biochemical incomplete response, BIR）或结构性疗效不佳反应（structural incomplete response, SIR）归类为不利反应。PRFS定义为从初始RAIT到首次记录到BIR或SIR的时间间隔；无此类事件的患者在其最后一次随访时被删失。数据按7:3比例随机分为训练队列和测试队列。在二分类任务中采用Boruta和最小绝对收缩与选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）进行特征选择，而生存建模则采用随机生存森林（Random Survival Forest, RSF）特征重要性排序。研究人员开发了决策树（Decision Tree, DT）、随机森林（Random Forest, RF）、轻量梯度提升机（Light Gradient Boosting Machine, LightGBM）和基于多层感知器（Multi-Layer Perceptron, MLP）的人工神经网络（Artificial Neural Network, ANN）模型用于风险分类，同时采用Cox比例风险（Cox Proportional Hazards, Cox PH）模型、梯度提升生存分析（Gradient Boosting Survival Analysis, GBSA）、RSF和极端生存树（Extra Survival Trees, EST）进行生存预测。模型性能通过受试者工作特征曲线下面积（Area Under the ROC Curve, AUC）、一致性指数（Concordance Index, C-index）、校准曲线和决策曲线分析（Decision Curve Analysis, DCA）进行评估。采用Shapley加法解释（Shapley Additive exPlanations, SHAP）框架解释模型的决策机制。
结果：在550例患者中，113例（20.5%）被归类为不佳反应组。ANN分类模型在测试队列中表现出优越性能，AUC为0.932（95% CI：0.888–0.967），准确率为0.879，特异度为0.947，F1分数为0.677，Brier评分最低（0.091）。其通过DCA评估的临床净获益超过其他模型。ANN风险分类模型中的关键预测因子包括甲状腺外侵犯（Extrathyroidal Extension, ETE）、T分期、摄碘淋巴结状态（iodine_LN）、RAI剂量、转移性淋巴结（Metastatic Lymph Nodes, MLN）、RAI前刺激性甲状腺球蛋白（pre_sTg）和RAI前甲状腺球蛋白抗体（pre_TgAb）。在PRFS预测方面，RSF模型取得了最高的C-index（0.886）和平均时间依赖性AUC 0.910（95% CI：0.867–0.940），优于其他模型。RSF模型的核心预后因素包括pre_sTg、首次随访甲状腺球蛋白（Tg_FU1）、RAI前甲状腺球蛋白/TSH比值（Pre_RAI_Tg_TSH_Ratio）、MLN、RAI剂量、首次随访促甲状腺激素（TSH_FU1）和甲状腺球蛋白抗体下降率（TgAbRR）。
结论：在这个单中心队列中，ANN和RSF模型分别在不佳反应分类和PRFS预测方面表现出良好的内部性能。这些发现为早期RAI后预后评估框架提供了初步的概念验证证据；然而，在确定其普适性或临床实用性之前，需要进行前瞻性多中心外部验证。
论文解读文章
分化型甲状腺癌（DTC）是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来其发病率持续上升，但死亡率相对较低，患者长期生存期较长。这使得临床管理重点从早期发现和手术干预转向术后综合随访、风险分层和长期内分泌管理。放射性碘治疗（RAIT）是DTC术后重要的治疗手段，但约10%至30%的患者在长期随访中会出现复发或远处转移。目前RAIT疗效评估存在时间滞后性，传统经验性评估标准难以在早期精准识别高风险患者。机器学习（ML）算法具有强大的高维数据挖掘和非线性关联捕捉能力，有望克服传统线性统计模型的性能瓶颈。然而，现有研究多集中于单一时间点的风险预测，缺乏从治疗前基线到治疗后早期评估的连续动态框架，也较少对模型决策机制进行可解释性分析。因此，研究人员开展本研究，旨在整合RAI前基线至RAI后早期评估阶段的多维临床信息，构建并内部验证一个双模式机器学习框架，同时实现不佳治疗反应的早期分类和持续/复发无生存（PRFS）的生存预测，并借助SHAP解释框架揭示模型决策逻辑。
研究人员回顾性收集了2021年8月至2025年6月期间在山东第一医科大学附属省立医院核医学科接受RAIT的829例DTC患者临床资料，经纳入和排除标准筛选后最终纳入550例。所有患者均接受全甲状腺或近全甲状腺切除术及标准化初始131I治疗，并至少有6个月规律随访。排除标准包括强阳性甲状腺球蛋白抗体（TgAb>115 IU/mL）对血清Tg测量的严重干扰、缺少TNM分期或初始风险分层所需关键数据、合并其他恶性肿瘤或正在接受抗肿瘤治疗、以及有头颈部外照射史。治疗反应根据2025年美国甲状腺协会（ATA）动态风险分层框架进行评估，将疗效良好反应（ER）或疗效不确定反应（IndR）归为有利反应，生化疗效不佳反应（BIR）或结构性疗效不佳反应（SIR）归为不利反应。PRFS定义为从初始RAIT到首次记录BIR或SIR的时间间隔。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：①特征选择：风险分类任务中整合Boruta算法和LASSO回归，取二者交集确定最终预测因子；生存预测任务中采用基于随机生存森林（RSF）的置换重要性算法结合前向选择策略，通过5折交叉验证防止过拟合；②模型构建：分类模型包括决策树（DT）、随机森林（RF）、轻量梯度提升机（LightGBM）和基于多层感知器的人工神经网络（ANN）；生存模型包括Cox比例风险（Cox PH）模型、梯度提升生存分析（GBSA）、RSF和极端生存树（EST）；③性能评估：分类模型采用ROC曲线、校准曲线、决策曲线分析（DCA）及准确率、灵敏度、特异度、F1分数、Brier评分等指标；生存模型采用C-index、时间依赖性AUC、动态校准曲线和DCA；④可解释性分析：应用SHAP框架量化全局和个体水平的特征贡献。
研究结果显示，在550例患者中，113例（20.5%）被归类为不佳反应组。通过Boruta和LASSO交叉验证，最终确定7个风险分类预测因子：ETE、T分期、iodine_LN、RAI剂量、MLN、pre_sTg和pre_TgAb。四种分类模型中，ANN模型表现最优，在测试队列中AUC达0.932（95% CI：0.888–0.967），准确率0.879，特异度0.947，F1分数0.677，Brier评分最低（0.091），且DCA显示其临床净获益高于其他模型。SHAP分析表明，pre_sTg、MLN和RAI剂量对ANN预测贡献较大，较高的pre_sTg水平和较多的MLN与更高的BIR/SIR概率相关；依赖图显示MLN数量接近10个时，不佳反应风险显著增加。
对于PRFS预测，RSF模型通过5折交叉验证选定了7个最优特征：pre_sTg、Tg_FU1、Pre_RAI_Tg_TSH_Ratio、MLN、RAI剂量、TSH_FU1和TgAbRR。RSF模型在测试队列中取得了最高的C-index（0.886）和平均时间依赖性AUC 0.910（95% CI：0.867–0.940），优于Cox PH、GBSA和EST模型。在9、12、18和24个月的临床里程碑时间点上，RSF模型均保持较高的判别能力，其校准曲线与实际观察风险更接近，DCA也显示其临床净获益更大。SHAP分析显示，pre_sTg、MLN和RAI剂量在分类和生存模型中均占据较高特征权重，而Tg_FU1、Pre_RAI_Tg_TSH_Ratio、TSH_FU1和TgAbRR也对生存预测有重要贡献。
讨论部分指出，pre_sTg能有效反映术后残留肿瘤负荷，是预测疾病缓解、持续或复发的重要指标。TSH抑制不充分（表现为RAI后1–3个月TSH_FU1相对较高）与不佳结局相关。Pre_sTg/TSH比值升高提示在同等TSH刺激下分泌更多Tg，反映更大的残留病灶和治疗抵抗风险。TgAb方面，术后TgAb持续下降提示自身免疫性甲状腺组织被有效清除，预后较好；而TgAb下降率不佳可能提示隐匿性残留病灶或持续免疫激活。有趣的是，低基线TgAb患者往往具有更高的pre_sTg且预后更差，这可能与桥本甲状腺炎（HT）相关的免疫保护效应缺失以及低TgAb条件下Tg测量干扰较少有关。RAI剂量与不佳反应的正相关体现了“适应症偏倚”，即临床医生倾向于给高风险患者使用更高剂量，剂量实质上是基线疾病严重程度的代理变量。淋巴结转移方面，MLN数量超过10个时风险快速升高，摄碘淋巴结（iodine_LN）的存在增加BIR/SIR风险，而非摄碘淋巴结风险最高，提示肿瘤细胞去分化并可能向碘难治性转变。
研究结论部分翻译如下：本研究利用RAI后早期阶段获取的多维临床信息，开发并内部验证了用于不佳反应分类的ANN模型和用于PRFS预测的RSF模型。这些模型构成了一种早期治疗后预后评估工具；然而，在临床实施之前，还需要进一步的前瞻性和外部验证。
