《Frontiers in Nutrition》：Psychobiotic, nutritional, and behavioral interventions targeting the microbiome-gut-brain axis in depression, anxiety, and stress: a scoping review
益生菌和心理益生菌正越来越多地被研究作为针对微生物组-肠-脑轴（microbiome-gut-brain axis, MGBA）的抑郁、焦虑和压力相关症状管理策略，但人类证据在干预类型和生物标志物领域之间仍然零散。研究人员对人文干预研究进行了一项范围综述，以绘制针对MGBA的心理益生菌、营养、膳食和行为干预图谱，特别关注症状-生物标志物桥接证据。对主要生物医学和多学科数据库的检索结合了微生物组/肠-脑轴、抑郁/焦虑/压力、益生菌/心理益生菌、膳食或行为干预以及生物标志物领域的关键词。检索共获得1,390条记录；评估了72篇全文报告；经过报告层面的资格裁定后保留了32篇原始报告；经过研究家族整合后，30项独立的人体研究被纳入研究层面综合。研究根据生物标志物变化是否与情绪结局存在统计学关联，被分类为直接桥接、平行证据或无桥接。大多数纳入研究聚焦于益生菌或心理益生菌干预，少数研究考察了益生元、合生元、短链脂肪酸方法、膳食干预或身心/行为策略。在30项研究中，9项被归类为直接桥接，18项为平行证据，3项为无桥接。最常检出的生物标志物领域是肠道微生物群、微生物代谢物和炎症/免疫标志物，常见的具体读数包括BDNF、5-HT/血清素相关标志物、IL-6、TNF-α/CRP、皮质醇/CAR以及SCFA/代谢物指标。总体而言，MGBA相关的营养和心理益生菌干预可能通过调节微生物、代谢、免疫、神经内分泌和神经营养通路而有助于情绪症状管理，但稳健的症状-生物标志物桥接证据仍然有限。未来试验应预先定义桥接假设，标准化核心生物标志物领域和采样时间点，并明确区分主要试验报告与关联的二次发表文献。
**1 引言**
情绪和行为日益通过微生物组-肠-脑轴（microbiome-gut-brain axis, MGBA）来研究，该框架将饮食、肠道微生物生态、宿主代谢、免疫活动、自主神经信号和神经功能联系起来。在该模型中，肠道微生物群及其代谢物可能通过相互作用的炎症-免疫、神经内分泌、自主神经、神经递质和神经营养通路影响抑郁、焦虑和压力相关反应。这一框架塑造了营养学、益生菌、功能性食品和身心方法的研究。越来越多的人体干预研究正在检验针对性方法能否调节MGBA相关通路并改善情绪结局。这些方法包括益生菌、心理益生菌、益生元、合生元、短链脂肪酸策略、膳食模式以及行为或身心策略；在纳入的综合中，后者主要以正念认知疗法和调神针刺为代表。
“心理益生菌”（psychobiotics）最初指通过作用于微生物组-肠-脑轴来改善心理状态的微生物干预。功能上，候选心理益生菌可能通过重塑微生物组成、增加有益微生物代谢物和神经活性物质、影响色氨酸-血清素和γ-氨基丁酸相关信号、增强屏障相关功能以及调节免疫、细胞因子、炎症和压力-内分泌通路来支持心理健康障碍的治疗潜力。最近的一项系统文献综述进一步总结了益生菌/心理益生菌对压力、情绪和抑郁的有前景效应，同时强调了临床结局、样本量和给药剂量变异方面的局限性。人体研究也已扩展到包括最初为肠道健康开发但现在评估情绪结局的标准益生菌。因此，为进行证据图谱绘制，本综述将益生菌和心理益生菌归入单一“益生菌/心理益生菌”类别，同时在解读中保留原始研究背景。
人体MGBA干预研究的一个核心挑战是确定生物学变化是否与情绪改善相关联，而不仅仅是与症状量表平行测量。许多研究在同一试验中报告情绪结局和生物标志物，但只有一部分正式检验了微生物群、代谢物、炎症标志物、神经内分泌标志物、神经递质/营养标志物或神经读数的变化是否与症状变化相关。单一干预也可能产生事后分析、初步生物标志物报告、机制随访报告或伴随论文。如果没有研究家族裁定，发表数量可能被误认为独立研究数量。本范围综述的目的是在研究层面绘制人体MGBA靶向干预研究图谱，确定哪些干预类别与哪些客观生物标志物领域和特定生物标志物相关联，评估症状-生物标志物桥接证据的成熟度，并区分同一研究家族中的主要试验报告与关联的二次发表。
**2 材料与方法**
**2.1 综述设计与研究问题**
本研究设计为人体干预研究的范围综述，并依据PRISMA-ScR进行报告，同时选用部分PRISMA 2020工作流程要素以增强筛选透明度。综述问题采用基于PICOS的框架定义。人群：患有抑郁、焦虑、压力相关症状、亚临床情绪症状或临床相关高压力/医学人群并报告情绪结局的人类受试者。干预：针对微生物组-肠-脑轴的营养、心理益生菌、益生菌、益生元、合生元、膳食、微生物或行为干预。对照：安慰剂、常规护理、主动对照、等待名单或研究特定的组内前后比较，取决于设计。结局：抑郁、焦虑、压力或相关情绪结局，以及在同一研究家族内可获得的至少一种客观测量的生物标志物。研究设计：原始人体干预研究。由于人群、干预、生物标志物领域、随访持续时间、结局测量和分析方法的显著异质性，未进行合并荟萃分析；而是采用研究层面证据图谱方法，聚焦于症状-生物标志物桥接证据的成熟度。
**2.2 纳入和排除标准**
纳入标准：①原始人体干预研究；②针对MGBA相关营养、心理、益生菌、膳食、微生物或行为通路的干预；③报告至少一项抑郁、焦虑、压力或类似情绪/压力相关结局；④同一研究家族内可提取客观生物标志物数据。同一研究家族的事后分析、初步报告、子报告或机制随访报告，仅当避免重复计数并提供关键机制信息时被置于补充材料审计层。排除标准：动物研究、观察性研究、综述、荟萃分析、会议摘要或注册，以及缺乏目标情绪结局或可提取生物标志物数据的全文。
**2.3 信息来源与检索策略**
文献检索在五个电子数据库中进行：PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane CENTRAL和Scopus。检索涵盖2014年1月至2026年4月发表的研究，最终检索于2026年4月7日完成。检索策略结合了微生物组-肠-脑轴、抑郁、焦虑、压力相关结局、干预类型和生物标志物领域的术语。目的是识别能为症状-生物标志物桥接提供证据的研究。所有数据库的完整检索策略见补充表S1。
**2.4 研究选择、筛选流程与研究家族裁定**
所有检索记录导入EndNote并去除重复。对剩余记录进行标题和摘要筛选，随后进行全文审查和主要提取项验证。两名评审员使用标准化表格独立完成每一步骤；如有分歧则讨论解决；未解决的分歧由第三名评审员裁定。为防止重复计数，本综述不将每篇发表视为独立研究。每篇报告的资格被独立评估，来自同一试验的报告被归入单一研究家族用于主要综合。这一点很重要，因为一项试验可能产生多篇相关论文。有些是早期生物标志物论文，其他是后续机制分析或伴随发表。当此类报告提供背景或额外细节但不具备独立研究资格时，仅保留在补充审计层，不计入主要分母。最终实质性综合因此是在研究层面而非发表层面进行的。
**2.5 数据提取、桥接定义与研究层面处理原则**
使用标准化提取表记录作者、年份、国家、人群、样本量、设计、干预、比较方法、持续时间、情绪结局、生物标志物领域、特定生物标志物读数、桥接分类和研究层面关键注释。对生物标志物领域进行了稿件层面统一，一致整合为7个高层级领域：肠道微生物群、微生物代谢物、炎症/免疫、神经内分泌/自主神经、神经递质/营养、神经影像和屏障/通透性。补充表S2中记录的特定生物标志物被保留以支持修订后的生物标志物层面证据矩阵。
桥接成熟度分为三类。直接桥接表示在同一研究层面记录中检验了生物标志物变化与症状/情绪变化之间的显式统计关联，例如通过相关性、回归、应答者/分层分析、调节分析或其他正式关联模型。平行证据表示在同一研究家族中收集并报告了心理结局和客观生物标志物，但未进行正式的症状-生物标志物关联检验。无桥接并不一定意味着情绪结局和生物学测量缺失或完全在分离背景下收集；而是表示无法建立可解释的症状-生物标志物关联，例如仅症状或生物标志物单侧信号发生变化、时间不可比，或研究未提供连接两者的可分析证据。设计敏感的直接信号（例如基于应答者的MBCT或神经生理活力耦合）在补充材料中被进一步标记为“设计敏感的直接桥接”。
**2.6 处理偏倚风险和证据不确定性的原则**
鉴于纳入研究设计的显著异质性（包括随机对照试验、单臂试验、开放标签试验、附加试验以及事后/机制随访分析），本研究未使用单一定量评分工具对所有研究进行机械荟萃分析。相反，采用针对具体研究设计的结构化叙述性偏倚审计策略。对于随机对照试验和非随机研究，分别基于RoB 2和ROBINS-I的核心维度提供定性描述；对于开放标签、单臂和概念验证设计，补充特定于其设计的叙述性偏倚注释。偏倚风险、设计限制、关联的二次报告、间接性和样本量不精确性被共同用于解释研究层面证据不确定性。逐项审计结果见补充表S5。
**3 结果**
**3.1 筛选流程与研究层面整合结果**
共检索到1,390条记录；去重后993条记录进入标题和摘要筛选；72篇全文报告纳入评估；其中32篇原始报告通过报告层面资格裁定，其余40篇全文报告被排除出主要分析。为避免重复计数，经过进一步研究家族整合，2篇报告（1篇初步生物标志物子报告和1篇伴随机制报告）被单独列为背景综述材料。最终恰好30项独立人体研究被纳入实质性的主要研究层面综合。具体筛选过程见图1。
**3.2 纳入研究的总体特征（研究层面）**
最终30项纳入研究发表于2019年至2025年。在研究层面，17项研究涉及健康/高压力/亚临床样本，8项研究涉及临床抑郁或焦虑样本，5项研究涉及合并躯体疾病但报告情绪结局的样本。主要干预类型为益生菌/心理益生菌（20/30），其次为益生元/合生元/短链脂肪酸（4/30）、身心/行为（2/30）、膳食/食物为基础（2/30）和混合多组分（2/30）。
**3.3 生物标志物领域分布及连接密度最高的位置**
统一后，证据最丰富的三个生物标志物领域是肠道微生物群（19项研究）、微生物代谢物（14项研究）和炎症/免疫标志物（13项研究），其次是神经递质/营养标志物（11项研究）、神经内分泌/自主神经标志物（8项研究）、神经影像标志物（4项研究）和屏障/通透性标志物（1项研究）。这表明当前人体研究普遍将微生物群、代谢物和炎症/免疫纳入情绪相关干预评估，但肠道屏障相关指标仍显著缺乏。
在特定生物标志物层面，微生物群或测序读数是最常见的特异性读数组，其次是代谢组学/代谢物测量。在常见标志物类别中，BDNF在7项研究中报告，5-HT/血清素相关标志物在4项研究中报告，IL-6在3项研究中报告，TNF-α/CRP相关炎症标志物在3项研究中报告。皮质醇/CAR读数也常见（7项研究），而屏障/通透性标志物罕见，仅在1项研究中出现。这些标志物层面的分布表明文献集中于微生物组成、微生物代谢物、炎症标志物、神经营养标志物、血清素相关信号和压力-内分泌读数，但大多数标志物类别仍以平行证据而非正式桥接证据报告。
**3.4 桥接成熟度分布（研究层面）**
按研究层面分类，在30项纳入研究中，9项具有直接桥接，18项具有平行证据，3项无桥接。总体而言，MGBA干预研究已普遍进入“情绪结局+客观生物标志物”联合测量的阶段，但真正建立显式症状-生物标志物桥接的研究仍占少数。应强调的是，此处计数基于独立研究；关联的二次报告不重复计数。
**3.5 关联报告与设计敏感的桥接证据**
对每份报告的全文审查显示，并非所有来源报告都是标准平行组验证性随机对照试验。最明确的关联研究家族出现在PROVIT中：Reininghaus 2020作为主要试验报告，而Reiter 2020是来自同一研究的IL-6生物标志物初步子报告。在本研究层面整合中，两者合并为一项独立研究，不再重复计数。此外，Liu 2020和Ma 2021均属于随访/二次机制报告类别：前者是DR7试验的机制延伸，后者是P-8试验的宏基因组随访。Heidarzadeh-Rad 2020则明确为事后生物标志物分析。这些报告仍可贡献桥接或机制信息，但在证据解读上均被视为“设计敏感的研究层面代理”。
为减少过度解读，本研究对“直接桥接”类别中最边缘的条目附加了标签。Wang 2022中的直接信号主要源于MBCT应答者分析和微生物群反应性，构成设计敏感的直接桥接；Wang 2019中的直接信号主要表现为神经生理变化与活力/疲劳变化之间的关联，也代表神经生理直接桥接而非典型症状中介模型。Raman 2023未计入主要研究分母，但作为背景性、机制性伴随报告保留在补充材料中，以说明冥想相关的微生物组/代谢组线索。这种方法防止了关联报告夸大主要综合中独立研究的数量。
**3.6 偏倚风险和证据不确定性的叙述性评估**
纳入研究主要为随机对照试验，但部分为开放标签、单臂、附加、事后或机制随访研究。关键不确定性来自小样本量、短随访期、不一致的比较方法、未注册的桥接假设以及源自关联二次报告的研究层面代理。因此，当前证据的总体置信度，特别是所提出的因果桥接链，仍然有限。这些陈述代表叙述性不确定性判断而非正式GRADE评估。详细审计见补充表S5。
**4 讨论**
**4.1 主要发现**
本综述出现三个主要发现。第一，该领域人体研究已超越单纯症状报告，越来越多地将情绪结局与微生物群、代谢物、免疫、神经内分泌、神经营养或脑相关生物标志物一起评估。第二，最集中的人体证据涉及益生菌和心理益生菌干预，占纳入研究的三分之二，并覆盖最广泛的生物标志物领域。第三，文献在收集生物标志物方面比在证明症状-生物标志物桥接方面更为成熟：大多数研究报告平行证据，而生物学变化与抑郁、焦虑、压力或相关情绪结局改善之间的正式关联较少见。这些发现将该领域置于生物学 plausibility 与临床可操作机制之间：针对MGBA的干预似乎有前景，尤其是益生菌/心理益生菌方法，但从干预到生物标志物变化再到情绪获益的机制链仍未完全建立。
**4.2 对当前证据的解读**
从营养和脑健康的角度来看，当前证据支持一种谨慎的解释，即益生菌、心理益生菌和相关营养干预可能通过MGBA相关通路有助于压力、焦虑和抑郁相关结局的管理。在纳入的益生菌/心理益生菌试验中，症状相关获益最常与肠道微生物组成、微生物代谢物、炎症标志物如IL-6、TNF-α或CRP、神经营养标志物如BDNF、血清素/5-HT相关测量、皮质醇/CAR或神经影像读数的变化一起被解释。这一模式与当前MGBA模型一致，其中微生物、代谢、免疫、神经内分泌、自主神经和神经递质/营养通路相互作用而非作为孤立机制运行。然而，证据不应被解读为任何单一生物标志物可解释跨人群的临床获益。
**4.3 当前证据基础的局限性**
当前证据基础有几个限制临床解读的局限性。研究人群高度异质化，包括重性抑郁障碍或焦虑患者、处于压力下的健康个体、老年人、卒中后抑郁患者、冠状动脉疾病患者和感染后疲劳人群。研究设计也各不相同，包括随机对照试验、附加试验、开放标签试验、单臂研究、事后生物标志物分析和关联机制随访报告。这种异质性限制了对效应量的直接比较，并使推断统一临床治疗路径变得困难。
在九项标记为“直接桥接”的研究中，统计证据的强度和类型差异很大。大多数桥接证据来自变化分数相关性、探索性回归或多变量关联分析、基于应答者的分析或设计敏感的神经生理关联。能够检验生物标志物变化是否在统计上解释症状改善的正式中介分析通常缺乏。因此，直接桥接应被解释为研究内显式症状-生物标志物关联的证据，而非确定性因果中介。
证据质量在干预类型间也不均衡。益生菌干预相对容易在双盲、安慰剂对照设计中测试，而膳食和行为干预更难盲法、标准化和机制分离。在益生菌/心理益生菌研究中，临床转化进一步受到菌株组成、剂量、给药频率、治疗持续时间、依从性评估、对照选择、基线饮食控制和生物标志物采样时间点变异性的限制。这些差异使得难以确定不一致结果反映生物学异质性、干预设计、持续时间不足、生物标志物分析功效不足还是缺乏预设桥接假设。
**4.4 对未来试验设计的启示**
未来试验应优先考虑预设的症状-生物标志物假设，而非宽泛的探索性生物标志物面板，并应将生物学采样与情绪结局评估对齐。未来研究应预设主要情绪结局、主要生物标志物领域或标志物、预期变化方向以及用于检验桥接的统计模型。
对于益生菌和心理益生菌试验，报告应包括菌株身份、菌落形成单位剂量或等效活菌剂量信息、给药频率、配方、持续时间、依从性、饮食或药物限制以及采样时间点。对于膳食和行为干预，方案应定义活性成分、递送频率、暴露强度、依从性指标和背景联合干预。在所有干预类别中，生物标志物采样应与症状评估同步，以便在适当情况下将平行证据升级为直接桥接检验。
报告还需要区分主要试验报告与二次分析、机制随访报告和事后发表。这一区分对于范围综述至关重要，因为关联报告可增加机制细节，但不应夸大独立研究的分母。补充表格因此按统一的时间顺序组织研究层面特征、研究家族关系、桥接裁定和不确定性注释。
一个持续的机制缺口涉及肠道屏障状态。尽管“肠漏”假说常被提出作为肠道菌群失调、全身性炎症和情绪相关症状之间的联系，但只有一项纳入研究直接评估了屏障或通透性相关标志物。这一缺口削弱了将微生物变化与下游免疫和神经内分泌通路连接为完整因果序列的能力。屏障证据的缺乏部分是方法学上的。金标准通透性方法如双糖吸收试验需要繁重的样本采集，而血液方法如血清连蛋白更易实施但其特异性仍存在争议。因此，未来MGBA试验应在该通路对拟议机制至关重要时优先采用可行、经过验证且低负担的屏障/通透性测量。这种方法学标准化将有助于该领域从平行生物学 plausibility 走向可重复的症状-生物标志物桥接。
**5 结论**
总之，针对MGBA干预的人体研究支持一个新兴的营养精神病学框架，其中情绪结局越来越多地与生物学读数一起评估。经过裁定和研究家族整合，30项独立人体研究组成了主要综合，最强证据集中在益生菌/心理益生菌干预以及肠道微生物群、微生物代谢物和炎症/免疫领域。特定生物标志物读数如BDNF、5-HT/血清素相关标志物、IL-6、TNF-α/CRP、皮质醇/CAR和SCFA/代谢物指标反复出现，但通常未经正式的症状-生物标志物关联报告。当前证据支持生物学 plausibility，但尚未建立从干预暴露到情绪改善的可重复生物标志物介导通路。未来试验应预先定义桥接假设，标准化干预和生物标志物报告，并使生物学采样与症状评估对齐。
