非小细胞肺癌化疗期间肺部感染的预测：列线图的开发与内部验证

《Frontiers in Oncology》：Prediction of pulmonary infection during chemotherapy in non-small cell lung cancer: development and internal validation of a nomogram

　　

目的：开发并内部验证一种用于预测非小细胞肺癌（NSCLC）患者化疗期间肺部感染的列线图。方法：本回顾性研究纳入246例接受细胞毒性化疗的NSCLC患者。主要结局指标是化疗期间的肺部感染。患者被随机分为训练队列（n=196）和验证队列（n=50）。采用AIC引导的前向逐步逻辑回归筛选预测因子，构建列线图。模型性能通过区分度、校准度、基于阈值的分类指标和决策曲线分析进行评估，并使用Bootstrap重采样进行内部验证。结果：55例（22.4%）患者发生肺部感染。最终模型包括五个预测因子：绝对中性粒细胞计数、血清白蛋白、年龄、联合免疫治疗和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。表现AUC为0.786（95% CI 0.703–0.869），乐观校正AUC为0.735，验证AUC为0.765（95% CI 0.562–0.968）。列线图将患者分为低、中、高风险组，感染率分别为5.4%、18.2%和37.5%。决策曲线分析提示在临床相关阈值概率范围内具有适度的临床净获益。结论：该内部验证的列线图基于常规可获得的化疗前变量，可能为NSCLC患者提供一种实用的肺部感染风险初步分层方法。

肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的80%至85%。对于局部晚期或转移性NSCLC患者，以铂类为基础的双药化疗是系统治疗的核心手段，常与免疫检查点抑制剂联合使用。然而，细胞毒性化疗在杀伤肿瘤的同时，也会对造血系统和宿主细胞免疫造成损伤，显著增加感染风险。其中肺部感染最为常见且临床后果严重，可导致住院时间延长、医疗费用增加、化疗减量或中断，甚至影响长期生存。因此，在化疗开始前准确识别高危患者，对实施强化监测和预防策略具有重要临床价值。目前已有一些针对肿瘤患者肺部并发症的预测模型，但普遍存在纳入变量不全面、缺乏严格的内部验证和校准报告等问题，且部分机器学习模型计算复杂，不易在床旁转化应用。为此，研究人员开展了一项单中心回顾性研究，利用化疗前常规可获得的临床和实验室指标，构建并内部验证一个列线图，以预测NSCLC患者化疗期间肺部感染风险。该研究成果发表于《Frontiers in Oncology》。

该研究为单中心回顾性队列研究，样本来自陇东学院医学院肿瘤内科，连续纳入2021年1月至2026年1月接受细胞毒性化疗的NSCLC患者246例。患者按8:2随机分为训练集（n=196，47例事件）和验证集（n=50，8例事件）。主要结局为化疗期间肺部感染，采用复合定义并经过双人盲法判定。候选预测因子基于临床和生物学合理性限定，采用AIC引导的前向逐步逻辑回归筛选变量并构建列线图。模型性能通过区分度（AUC）、校准曲线、Brier分数、基于阈值的分类指标和决策曲线分析（DCA）评估，并使用1000次Bootstrap重采样进行内部验证，每次重复均含变量选择过程以校正乐观度。此外还进行了多重插补敏感性分析和基于地标的动态预测探索。

### 3.1 研究人群基线特征

在筛选的318例患者中，排除72例（46例小细胞或混合成分，14例化疗前活动性感染，12例资料不全），最终纳入246例NSCLC患者。化疗期间55例（22.4%）发生肺部感染。与非感染组相比，感染组患者基线绝对中性粒细胞计数（ANC）[3.3（2.2–3.8）vs. 4.2（3.2–5.1）×10⁹/L，P<0.001]和血清白蛋白[35.1（33.0–38.9）vs. 37.8（34.8–41.3）g/L，P=0.005]显著降低，联合免疫治疗比例更高（43.6% vs. 25.7%，P=0.016）。年龄和COPD患病率在感染组有升高趋势，但未达统计学意义。

### 3.2 回归分析中与肺部感染相关的因素

单因素逻辑回归显示，年龄、ANC、血清白蛋白、ECOG评分和联合免疫治疗与肺部感染相关。采用Forward-AIC逐步选择后，最终模型保留五个预测因子：ANC（调整OR 0.58，95% CI 0.44–0.77，P<0.001）、血清白蛋白（调整OR 0.92，95% CI 0.85–0.99，P=0.035）、年龄（调整OR 1.05，95% CI 1.01–1.10，P=0.016）、联合免疫治疗（调整OR 2.41，95% CI 1.13–5.15，P=0.023）和COPD（调整OR 2.06，95% CI 0.92–4.62，P=0.079，未达统计学显著）。最终模型公式为：logit(P)=1.842 ? 0.544×ANC ? 0.083×白蛋白 + 0.049×年龄 + 0.881×免疫治疗 + 0.724×COPD。

### 3.3 列线图的构建

基于最终模型的回归系数构建列线图，包含上述五个独立预测因子。ANC和白蛋白水平越高，对应风险分值越低，反映其保护效应；年龄增大、接受联合免疫治疗、合并COPD则增加风险分值。示例：一名65岁NSCLC患者，ANC为3.0×10⁹/L，血清白蛋白为35 g/L，联合免疫治疗且合并COPD，预测肺部感染概率约为35%–40%。该列线图无需电子计算即可在床旁快速进行个体化风险评估。

### 3.4 模型区分度、校准度和内部验证

训练集表观AUC为0.786（95% CI 0.703–0.869），Brier分数为0.148；验证集AUC为0.765（95% CI 0.562–0.968），Brier分数为0.129，显示一致的判别性能。校准曲线显示预测风险与观测频率总体吻合；验证集校准截距为?0.555，校准斜率为0.850，提示在高概率区间略有高估。1000次Bootstrap（重复变量选择和模型拟合）得到乐观度为0.051（95%百分位区间0.018–0.084），乐观校正AUC为0.735，表明模型存在适度乐观，但内部稳定性较好。在≥20%临床高风险阈值下，训练集灵敏度为81.8%，PPV为37.5%，NPV为92.0%，MCC为0.39；验证集灵敏度为75.0%，PPV为27.3%，NPV为92.9%，MCC为0.32。多重插补敏感分析结果与完整病例分析高度一致，合并AUC为0.781，提示数据缺失对模型影响不大。

### 3.5 风险分层、临床效用和动态预测

根据预测概率将训练集患者分为低风险（<10%）、中风险（10%–20%）和高风险（≥20%）三组，实际感染率分别为5.4%、18.2%和37.5%，与平均预测风险（6.0%、14.4%、38.9%）基本一致。决策曲线分析显示，在阈值概率约20%–40%范围内，模型相比“全部干预”和“不干预”策略能提供适度净获益，但绝对获益幅度有限，建议将列线图作为风险分层工具而非确定性决策规则。探索性基于地标的动态预测分析中，模型预测后续周期发生肺部感染的AUC在周期1→2、2→3、3→4分别为0.710、0.706、0.808，对应感染率为6.4%、5.8%、16.2%，提示基线预测因子在后续化疗周期中仍保留可接受的判别能力。

讨论部分，研究人员认为ANC是最强的保护因素，其在Bootstrap中的选择频率达98.5%，与化疗后中性粒细胞减少导致感染风险增加的病理生理机制高度一致。血清白蛋白作为营养和炎症状态的综合标志物，其保护作用同样具有生物学合理性。联合免疫治疗独立增加感染风险（OR 2.41），但由于结局定义已排除免疫检查点抑制剂相关肺炎，该关联可能源于间接机制和残余混杂，如病情更晚期、类固醇使用等。年龄在多因素调整后显现独立效应，提示存在混杂/抑制现象。局限性方面，本研究为单中心回顾性设计，事件数有限（整体EPV约5.5），验证队列较小，且缺乏外部验证；模型仅使用化疗前静态变量，未纳入治疗期间的动态变化。未来需开展多中心前瞻性研究进行外部验证、校准更新，并探索纵向动态预测模型。

研究结论：研究人员开发并内部验证了一个预测NSCLC患者化疗期间肺部感染风险的列线图。该模型使用五个常规化疗前指标：ANC、血清白蛋白、年龄、联合免疫治疗和COPD。经过乐观校正后，模型保持中等判别能力（AUC 0.735），并有效将患者分为三个不同风险水平，可能有助于临床医生在治疗开始前识别高危个体并指导分层监测方案。由于单中心回顾性设计、样本量较小、EPV较低以及缺乏独立外部验证，当前列线图应视为探索性工具而非确定性决策规则。需要更大规模的多中心前瞻性研究进行外部验证、校准和必要的更新后，方可考虑常规临床应用。