《Advanced Science》：Organic Nanozyme-Embedded Biotherapeutic Thermosensitive Hydrogel for Extracellular GSH Depletion and Postoperative Tumor Suppression
编辑推荐：
术后肿瘤复发仍然是实体瘤治疗中的重大挑战，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境和肿瘤床中细胞外谷胱甘肽（GSH）的富集，后者支持肿瘤细胞存活和增殖。为了解决这些问题，研究人员设计了一种负载新型花菁纳米酶和大肠杆菌（E. coli）的多功能水凝胶（命名为SEH）。该
术后肿瘤复发仍然是实体瘤治疗中的重大挑战，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境和肿瘤床中细胞外谷胱甘肽（GSH）的富集，后者支持肿瘤细胞存活和增殖。为了解决这些问题，研究人员设计了一种负载新型花菁纳米酶和大肠杆菌（E. coli）的多功能水凝胶（命名为SEH）。该花菁纳米酶集成了高效光热治疗（PTT）、光动力治疗（PDT）和过氧化物酶（POD）样酶活性。SEH是一种温度敏感琼脂糖水凝胶。在光照下，PTT和PDT同时触发，诱导水凝胶降解以释放包封的纳米酶和大肠杆菌。PTT和PDT共同杀死残留肿瘤细胞和大肠杆菌，后者死亡导致病原体相关分子模式（PAMPs）的释放。纳米酶与PDT结合循环产生更多活性氧（ROS）以消耗细胞外GSH，从而破坏残留肿瘤细胞的氧化还原平衡。此外，释放的PAMPs将免疫细胞招募至肿瘤部位，从而激活抗肿瘤免疫反应并建立长期免疫保护。该研究为术后肿瘤治疗和复发抑制提供了一种新颖有效的策略。
术后肿瘤复发是实体瘤治疗中的重大挑战。肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制状态以及肿瘤床中细胞外谷胱甘肽（GSH）的富集是导致复发的关键因素。细胞外GSH通过γ-谷氨酰转移酶1（GGT1）降解释放半胱氨酸，支持肿瘤代谢，维持氧化还原稳态，保护残留肿瘤细胞，并加剧免疫抑制。因此，靶向清除细胞外GSH并激活抗肿瘤免疫是抑制复发的关键。研究人员设计了多功能温敏水凝胶SEH，负载新型花菁纳米酶SQ-Fe和大肠杆菌（E. coli）。SQ-Fe具有光热治疗（PTT）、光动力治疗（PDT）及过氧化物酶（POD）样活性。光照后，PTT/PDT协同杀死残余肿瘤细胞和E. coli，释放病原体相关分子模式（PAMPs）；纳米酶与PDT联合循环生成活性氧（ROS）消耗细胞外GSH，破坏氧化还原平衡；PAMPs招募并激活免疫细胞，建立长期免疫保护。该研究发表于《Advanced Science》。
主要技术方法：通过有机合成制备SQ-Fe，与DSPE-PEG2000自组装形成SN纳米颗粒，并与E. coli共载于琼脂糖水凝胶中构建SEH。表征手段包括第一性原理计算、动态光散射（DLS）、透射电镜（TEM）、高角环形暗场扫描透射电镜（HAADF-STEM）、紫外-可见吸收光谱（UV-vis）、电子顺磁共振（EPR）等。体外使用4T1乳腺癌细胞系，通过DCFH-DA、流式细胞术、JC-1染色、Western blot、Transwell等检测细胞功能；免疫学实验包括骨髓来源树突状细胞（BMDC）成熟、巨噬细胞极化及T细胞共培养。体内使用4T1荷瘤小鼠模型（双侧肿瘤模型和术后复发模型），结合流式细胞术、ELISA、免疫荧光和转录组测序评估治疗效果及免疫机制。
研究结果：
SN的制备与表征：计算显示SQ-Fe具有较小的单重态-三重态能隙（ΔEST=0.628 eV），有利于系间窜越生成ROS。SN粒径约100 nm，在660 nm处有强吸收，激光下可产生ROS，光热转换效率为40.15%，并具有POD样活性。
SEH的制备与表征：水凝胶呈多孔结构，激光可导致E. coli裂解。SEH在光照下升温至约50°C，发生溶胶-凝胶转变，并释放脂多糖（LPS）和鞭毛蛋白（FliC），表明其具备光控释放和免疫刺激能力。
体外抗肿瘤机制：SEH+激光（SEH+L）处理4T1细胞后，ROS增加、凋亡率上升、线粒体膜电位下降、GSH减少、GPX4下调及线粒体萎缩，提示铁死亡和凋亡共同参与；同时抑制GSH介导的mTOR通路，降低p-4E-BP1和p-S6K1磷酸化，抑制侵袭和增殖。
体外免疫激活：SEH+L诱导钙网蛋白（CRT）暴露、
