《Pathology International》：Current and Future Perspectives on Adipo-Oncology: Roles of Adipocytes in Local and Systemic Tumor Regulation
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脂肪组织传统上被视为能量储存器官；然而，越来越多的证据表明，脂肪细胞通过局部和全身机制积极调节癌症生物学。这些发现促进了脂肪肿瘤学（adipo-oncology）的出现，这是一个专注于脂肪组织与癌症之间相互作用的跨学科领域。本综述总结了脂肪细胞在肿瘤进展中局部
脂肪组织传统上被视为能量储存器官；然而，越来越多的证据表明，脂肪细胞通过局部和全身机制积极调节癌症生物学。这些发现促进了脂肪肿瘤学（adipo-oncology）的出现，这是一个专注于脂肪组织与癌症之间相互作用的跨学科领域。本综述总结了脂肪细胞在肿瘤进展中局部和全身作用的最新证据，并讨论了组织异质性和可塑性如何影响这些过程。局部上，肿瘤邻近的脂肪细胞可能被重编程为癌症相关脂肪细胞（cancer-associated adipocytes, CAAs），通过增强的脂解作用和炎症信号、旁分泌脂肪因子和细胞因子分泌、局部脂质转移以及调节肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）内的基质和免疫细胞群体来促进肿瘤进展。全身性上，脂肪细胞可能影响代谢重塑、上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）、侵袭、转移、治疗耐药性以及促肿瘤生态位的建立。此外，脂肪细胞可塑性和表观遗传重编程已成为癌症进展过程中脂肪细胞功能的重要决定因素。总的来说，这些发现支持一个模型，即脂肪细胞在局部和全身水平上充当癌症生物学的中心调节因子。对脂肪肿瘤学分子基础的更深入了解可能为肿瘤进展提供新见解，并促进针对脂肪组织的代谢、免疫和表观遗传治疗策略的开发。
1 引言
脂肪组织不仅是能量储存器官，还是参与全身稳态的动态内分泌器官。其分布于皮下、内脏、骨髓及乳腺等多个解剖部位，能与多种癌症建立密切的空间和功能联系。随着肥胖患病率增加，基础与临床证据表明脂肪组织来源的信号参与癌症发生和进展。作者提出“adipo-oncology”这一概念框架，用于从局部和全身水平理解癌症-脂肪组织串扰。该领域有望整合基础、临床和转化研究，提供治疗新靶点。癌症-脂肪组织相互作用分为局部和全身两类：局部方面，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的脂肪细胞与免疫细胞、血管、淋巴管、神经和成纤维细胞等共同构成支持肿瘤的微环境；全身方面，脂肪组织分泌的脂肪因子、细胞因子、脂质代谢物和外泌体等通过循环影响远处器官，间接调节肿瘤发展。
2 脂肪细胞在肿瘤微环境中的局部作用
2.1 癌症相关脂肪细胞的形成与肿瘤微环境重塑
在TME中，脂肪细胞可被肿瘤来源因子重编程为癌症相关脂肪细胞（cancer-associated adipocytes, CAAs）。CAAs以游离脂肪酸（free fatty acid, FFA）分泌增加、炎症因子产生增多和细胞外基质（extracellular matrix, ECM）重塑为特征。肿瘤微环境中白细胞介素（interleukin, IL）-6和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）表达升高可诱导脂肪细胞获得成纤维细胞样活性，部分获得癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast, CAF）样功能。肿瘤分泌的Wnt3a激活Wnt/β-catenin通路，促进脂肪细胞获得CAF样表型。CAAs还可上调胰腺癌细胞中血清淀粉样蛋白A-1（serum amyloid A1, SAA1）表达，促进侵袭、治疗抵抗和上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）。既往研究在骨转移侵袭前沿的脂肪细胞中观察到perilipin和α-smooth muscle actin（α-SMA）共表达，提示脂肪细胞发生成纤维细胞样转化。这些发现表明TME中脂肪细胞可被邻近肿瘤细胞重编程并获得支持肿瘤进展的功能。
2.2 脂肪细胞通过脂肪因子和细胞因子向癌细胞旁分泌信号
TME内脂肪细胞释放多种分泌因子，形成局部浓度梯度，直接影响癌细胞存活和增殖。脂肪细胞来源的瘦素（leptin）通过癌细胞上的瘦素受体（LEPR）激活JAK2–STAT3通路，促进增殖、抗凋亡和血管生成。瘦素还可激活PI3K/AKT通路，通过上调前胶原-赖氨酸,2-酮戊二酸5-双加氧酶2（procollagen-lysine,2-oxoglutarate 5-dioxygenase 2, PLOD2）促进乳腺癌侵袭和转移。局部瘦素促进肿瘤细胞分泌IL-18，增强侵袭力。脂肪细胞分泌的IL-6通过gp130/IL-6R复合物激活STAT3，诱导癌细胞PLOD2表达，强化ECM交联和侵袭性。CAAs产生的IL-8与卵巢癌细胞受体结合，促进其向脂肪组织归巢。大网膜脂肪细胞产生的单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）与卵巢癌细胞上的C-C基序趋化因子受体2（CCR2）结合，激活PI3K/AKT/mTOR通路及其下游HIF-1α和VEGF-A，促进迁移和大网膜播散。脂肪细胞来源的TNF-α激活IKK–NF-κB通路，诱导SNAIL和TWIST等EMT相关转录因子，增强肿瘤可塑性。局部脂肪因子和趋化因子可显著影响肿瘤行为。
2.3 脂肪细胞来源的脂质转移及其对肿瘤代谢和侵袭性的影响
脂肪细胞在TME中作为癌细胞脂质来源，增强脂解并供应FFA，与癌细胞形成代谢网络。与脂肪细胞共培养的肿瘤细胞中脂肪酸结合蛋白4（fatty acid-binding protein 4, FABP4）表达增加，同时增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen, PCNA）表达上升。在急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）中，原始细胞诱导脂肪细胞激素敏感性脂肪酶磷酸化，激活脂解并促进FFA转移。共培养模型中两种细胞的FABP4均升高。AML细胞中CD36转运极长链和长链脂肪酸，其抑制剂SMS121可降低脂肪细胞共培养下AML细胞对脂肪酸的摄取和活力。肉碱棕榈酰转移酶1A（carnitine palmitoyltransferase 1A, CPT1A）是脂肪酸氧化和能量产生的关键调节因子。与脂肪细胞共培养可增加结直肠癌细胞CPT1A表达，而沉默CPT1A抑制细胞增殖和类器官形成。脂肪细胞介导的脂肪酸代谢还影响癌症干细胞功能，CPT1A抑制可降低结直肠癌细胞中Wnt/β-catenin下游靶基因的表达。因此，脂肪细胞通过供应FFA支持肿瘤细胞存活和增殖，并可能影响癌症干细胞特性。
2.4 局部脂肪细胞对TME中基质和免疫成分的影响
TME中脂肪细胞不仅作用于肿瘤细胞，还调节周围基质、免疫和血管细胞，间接调控肿瘤进展。在基质细胞中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）被脂肪细胞来源的IL-6和转化生长因子β（transforming growth factor beta, TGF-β）激活，通过产生ECM促进肿瘤支持结构形成。肥胖乳腺癌患者的脂肪细胞呈现肌成纤维细胞相关CAF（myoCAF）表型，表达成纤维细胞激活蛋白α（FAP）和α-SMA。在髓系细胞中，乳腺癌周围的炎性脂肪细胞调节肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）聚集。脂肪细胞通过C-C基序趋化因子配体2（CCL2）分泌促进M2巨噬细胞募集和极化。脂肪细胞还可通过CCL2促进髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）的募集和分化，从而构建免疫抑制微环境。对于适应性免疫细胞，脂肪细胞可调节CD8阳性T淋巴细胞功能。胰腺CAAs分泌的12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸通过促进肿瘤相关中性粒细胞分泌CXCL2抑制CD8阳性T细胞功能。肿瘤相关脂肪细胞通过FGF21促进脂解，引起脂质过氧化损伤线粒体，诱导CD8阳性T细胞功能耗竭。在骨转移研究中，脂肪细胞丰富的侵袭前沿（Adipo-BM）比造血细胞丰富边缘（Hemato-BM）含有更低的CD8阳性T细胞密度，但具体机制尚待验证。总之，局部脂肪细胞影响CAFs、巨噬细胞、MDSCs和CD8阳性T细胞等多种细胞，使TME偏向促肿瘤状态。
3 脂肪细胞来源因子对癌症的全身性调节
3.1 脂肪因子介导的全身性调节
脂肪因子主要由脂肪细胞分泌，在全身性癌症调控中发挥关键作用。瘦素是代表性脂肪因子，肥胖时循环水平升高，通过激活JAK/STAT3、PI3K/AKT和MAPK通路促进肿瘤细胞增殖、血管生成和EMT。瘦素信号还激活Notch和IL-1信号通路，在子宫内膜癌细胞中增强增殖、侵袭和耐药性，而瘦素拮抗剂可恢复药物敏感性。瘦素信号参与乳腺癌干细胞特性维持，并减弱肾细胞癌模型中抗CTLA4免疫治疗的疗效。脂联素是脂肪细胞特异性脂肪因子，通常具有肿瘤抑制作用。在乳腺癌细胞中，脂联素通过AMPK激活和p42/44 MAPK抑制诱导凋亡和细胞周期阻滞。肾细胞癌中敲低脂联素受体AdipoR1通过抑制AMPK信号促进体内增殖、侵袭和血管生成。在激素受体阳性和三阴性乳腺癌细胞系中，AdipoR1–AMPK通路激活增加凋亡和铁死亡相关基因表达。其他脂肪因子如抵抗素（resistin）和内脏脂肪素（visfatin）也被报道可促进肿瘤进展，但其分子机制尚不完全清楚。脂肪因子特别是瘦素和脂联素，可能在全身水平调节多种癌症行为，是连接脂肪组织与癌症进展的重要介质。
3.2 脂肪细胞来源的炎性细胞因子与全身肿瘤免疫
肥胖和慢性炎症时脂肪组织释放炎性细胞因子，影响全身抗肿瘤免疫。早期研究显示肥胖患者和小鼠循环中IL-6、IL-8、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、血清淀粉样蛋白A和MCP-1水平升高，提示脂肪组织来源的炎症介质参与调控肿瘤免疫。脂肪细胞来源的IL-6直接作用于癌细胞和免疫细胞：在癌细胞中激活JAK/STAT3信号，上调程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）表达并降低NKG2D表达，减弱自然杀伤细胞毒性；同时促进巨噬细胞浸润和M2极化。MCP-1（即CCL2）与巨噬细胞上的CCR2结合，增强迁移并促进肿瘤浸润。橙皮苷抑制脂肪细胞CCL2分泌，在小鼠肿瘤模型中抑制M2巨噬细胞浸润并促进CD8阳性T细胞浸润。脂肪细胞来源的CXCL8通过上调癌细胞PD-L1和降低CD8阳性T细胞杀伤活性参与免疫抑制。全身性脂肪组织细胞因子和趋化因子可改变多种免疫细胞的功能、定位和极化，从而调节肿瘤免疫。
3.3 通过脂肪细胞来源的脂质摄取全身性调节肿瘤代谢和恶性表型
脂肪细胞分泌的FFA进入循环而被肿瘤细胞摄取。摄取后FFA激活脂质代谢通路，不仅提供能量，还促进增殖、转移和治疗抵抗。小鼠实验显示衰老改变脂肪细胞释放FFA的数量和组成，可能通过减少具有抑瘤作用的特定FFA促进卵巢癌进展。脂肪细胞来源的FFA激活STAT3和PPARα信号，促进三阴性乳腺癌的糖酵解和转移潜能。靶向脂质转运的研究进一步支持脂肪酸摄取的作用：抑制FABP4可抑制卵巢癌转移；抑制CD36可降低肿瘤细胞增殖。全身循环的脂肪细胞脂质可改变肿瘤代谢，促进增殖、转移和治疗抵抗等恶性表型的获得。
3.4 循环脂肪细胞来源的细胞外囊泡对肿瘤的功能调节
脂肪组织释放大量细胞外囊泡（extracellular vesicle, EV）进入循环，这些EV包含miRNA、脂质、代谢酶和炎症介质，可在远处部位调节TME。黑色素瘤中，脂肪细胞来源的EV提供脂肪酸氧化酶和脂肪酸，增强肿瘤细胞运动能力。乳腺癌中，脂肪细胞EV通过递送血小板反应蛋白家族蛋白5促进EMT。小鼠脂肪细胞EV还可上调MMP2和MMP9表达，增加乳腺癌细胞运动性和侵袭性，并诱导CD44和OCT4等干性标志物，促进癌症干细胞样特性。肥胖动物肥大脂肪细胞来源的EV脂质含量增加，在共培养系统中促进脂质向乳腺癌细胞转移。食管鳞状细胞癌中，脂肪细胞EV富集的miR-660-5p是放疗后的不良预后因素。脂肪细胞来源的EV通过全身递送脂质、蛋白质、miRNA等生物活性分子，促进肿瘤细胞运动、侵袭、干性和代谢适应，从而参与肿瘤恶性进展。
4 脂肪细胞异质性的新兴议题
脂肪组织因解剖位置不同而功能差异显著。皮下脂肪组织（subcutaneous adipose tissue, SAT）、内脏脂肪组织（visceral adipose tissue, VAT）和骨髓脂肪组织（bone marrow adipose tissue, BMAT）具有不同的发育起源、祖细胞群、代谢特征和分泌谱。与SAT相比，VAT产生更多炎性细胞因子和FFA，与更强的促肿瘤作用相关。BMAT是一种特殊脂肪组织，与骨微环境密切相关，骨髓脂肪细胞通过提供脂肪酸、CXCL趋化因子、IL-6和脂肪因子促进骨转移和血液恶性肿瘤进展。骨髓脂肪细胞与成骨细胞共享共同祖细胞，随年龄和肥胖而增多，在骨转移建立中充当代谢支持细胞。脂肪组织解剖位置可能影响局部TME形成和器官特异性转移模式。
脂肪细胞本身也存在显著功能异质性。白色脂肪细胞主要储存能量和分泌炎症脂肪因子；棕色脂肪细胞特化于UCP1依赖性产热，线粒体活性高；米色脂肪细胞是从白色脂肪细胞转化而来的可塑性群体，可在代谢刺激下获得棕色样特征。这些脂肪细胞亚型在脂质动员、氧化代谢、细胞因子分泌和EV含量上差异巨大，可能对肿瘤产生不同影响。此外，癌细胞根据组织来源、组织学亚型和遗传背景而异，影响脂肪细胞-肿瘤相互作用。然而，不同癌症类型间脂肪细胞相关因子的直接比较尚未系统进行，仍需进一步研究以确定共享和肿瘤特异性的调节途径。
5 讨论
本综述阐述了脂肪细胞通过局部和全身机制调节肿瘤进展，但将脂肪组织视为单一同质实体具有重要局限性。脂肪组织的定位和细胞异质性已成为近年脂肪细胞介导肿瘤控制的关键决定因素。脂肪细胞的可塑性尤为重要：肿瘤邻近脂肪细胞可被癌细胞信号重编程为CAA，表现出脂解增强、炎症因子产生增多和ECM重塑。近年研究表观遗传调控在控制脂肪细胞特性和功能中发挥核心作用，除PPARγ、C/EBPα和PRDM16为中心的转录网络外，组蛋白修饰、DNA甲基化和染色质重塑也参与脂肪细胞分化和功能维持。脂肪细胞的表观遗传状态高度动态，可在肿瘤进展期间被局部和全身环境信号重塑。肥胖、衰老和慢性炎症可能改变脂肪细胞表观基因组，促进向炎症和促肿瘤表型转化。与之一致，BMAT随年龄增加并形成促进骨转移的生态位。这些发现强调脂肪细胞作为潜在治疗靶点。传统抗癌疗法主要直接杀伤肿瘤细胞，新兴策略可能通过调节脂肪细胞的代谢、分化、炎症和表观遗传状态来靶向肿瘤支持生态位，这在转移性疾病中尤其相关，因为大网膜和骨髓等富含脂肪的组织是主要转移部位。
6 结论
脂肪细胞在局部通过癌症相关脂肪细胞形成、脂肪因子和细胞因子旁分泌信号、脂质供给以及调节周围基质细胞，促进肿瘤细胞的代谢重塑、EMT、侵袭、转移和耐药性；同时重塑整个TME，包括CAFs、巨噬细胞、T细胞、血管内皮细胞和ECM。全身方面，脂肪组织通过循环释放的脂肪因子、炎性细胞因子、脂质和EV调节远处肿瘤。这些调节机制在个体患者中因脂肪组织的部位特异性特征（如SAT、VAT和BMAT）、白色/米色/棕色脂肪细胞的功能多样性以及脂肪细胞对TME变化的可塑性而变得更加复杂。脂肪组织正被重新定义，不仅是围绕肿瘤的组织，而是从局部和全身水平调节癌症生物学的核心器官。深化对脂肪细胞-肿瘤相互作用的理解，可为揭示肿瘤进展机制提供新视角，并为开发新治疗策略奠定基础。未来需通过单细胞和空间转录组学解析部位特异性脂肪细胞异质性，并通过分析不同癌症类型和分期循环分泌因子表征全身性脂肪细胞信号网络，最终可能催生靶向脂肪组织的代谢、免疫和表观遗传干预作为新一代癌症治疗策略。
