摘要
背景
特应性皮炎（AD）的特征为瘙痒、表皮增生和苔藓样变，严重损害生活质量。Nemolizumab是一种抗IL-31Rα单克隆抗体，已获批用于12岁以上中重度特应性皮炎患者的治疗。本研究利用ARCADIA 1（NCT03985943）和2（NCT03989349）试验的患者样本，探讨了Nemolizumab的分子机制。
方法
从71例Nemolizumab治疗组和39例安慰剂治疗组患者的病变及非病变皮肤收集胶带贴条，所有患者均接受背景外用皮质类固醇±外用钙调磷酸酶抑制剂治疗，于基线和治疗16周后进行bulk RNAseq分析。对部分未治疗患者进行单细胞RNAseq分析，并作为参考来映射bulk RNA-seq的差异表达基因，为治疗相关的转录变化提供细胞背景。
结果
Bulk RNAseq显示，经16周Nemolizumab治疗后，转录组发生了显著变化（797个基因下调/142个基因上调），而安慰剂治疗组患者的变化极小。Nemolizumab治疗减弱了瘙痒相关基因（如OSMR、TRPV3、HRH1、KLK6/7/9）以及参与表皮增生和细胞外基质（ECM）重塑的基因（如COL1A1/12A1、IGFBP3）的表达。炎症通路也受到了调节，Th17和Th1相关基因（如S100A7/8/9、PI3、MX1、OASL）表达下调。通路水平分析显示瘙痒和炎症基因特征趋于正常化，包括Th2和Th22通路。亚组分析表明，基线瘙痒严重（PPNRS ≥7）的患者免疫相关基因基线表达更高，且治疗后下调幅度较基线瘙痒中等者更大。差异表达基因的单细胞映射表明这些基因在角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞和神经细胞亚群中富集。临床上，EASI评分和瘙痒评分（PPNRS）的改善与纤维化和瘙痒相关基因表达降低相关。
结论
我们的研究结果提供了分子层面的证据，支持Nemolizumab在瘙痒、炎症和表皮增生等多个疾病领域中的治疗有效性，突出了其在AD治疗和管理中的重要作用。
图文摘要
我们整合了bulk胶带贴条RNAseq和单细胞RNAseq，利用三期ARCADIA 1和2试验的样本，表征了Nemolizumab在中重度特应性皮炎中的分子效应。与安慰剂相比，Nemolizumab显著减弱了瘙痒、表皮增生、炎症和纤维化相关基因表达特征，同时临床指标也有所改善。按细胞类型解析的分析表明，主要调节了角质形成细胞、成纤维细胞、内皮细胞和神经相关通路，提供了IL-31Rα阻断如何破坏特应性皮炎中瘙痒-搔抓-纤维化循环的机制见解。AD, 特应性皮炎；CCL, C-C基序趋化因子配体；COL1A1, I型胶原蛋白α1链；FN1, 纤连蛋白1；HRH1, 组胺H1受体；IFNGR, γ干扰素受体；IL, 白介素；KLKs, 丝氨酸蛋白酶相关肽酶；mg, 毫克；MMP1, 基质金属蛋白酶1；Nemolizumab, 抗IL-31Rα单克隆抗体；PI3, 肽酶抑制剂3；q4w, 每4周；scRNA, 单细胞RNA测序；S100A, S100钙结合蛋白A；SERPINB, 丝氨酸蛋白酶抑制剂B家族成员9；STAT3, 信号转导子和转录激活因子3；Th, T辅助细胞；TRPM1, 瞬时受体电位阳离子通道M亚家族成员1。
利益冲突
E.G.Y.是西奈山医院的员工，并曾从和/或担任以下公司的顾问及获得研究资助：AbbVie、Arcutis、Almirall、Amgen、AnaptysBio、Apogee Therapeutics、Apollo Therapeutics Limited、Artax Biopharma Inc.、Aslan、Astria、Bristol Meyers Squibb、Boehringer-Ingenheim、Calliditas、Cara Therapeutics、Celldex、Centrexion Therapeutics Corporation、Concert、Connect Biopharm、Coty、DBV Technologies、Eli Lilly、Enveda Biosciences、Escient Pharmaceuticals Inc.、Fairmount Funds Management LLC、FL2022-001 Inc.、Galderma、Gate Bio、Google Ventures (GV)、GSK Immunology Incyte、Inmagene、Janssen Biotech、Jasper Therapeutics、Kymera Therapeutics、Kyowa Kirin、Leo Pharma、Matchpoint Therapeutics、Merck、Nektar Therapeutics、Novartis Pharmaceuticals、NUMAB Therapeutics AG、Nuvig、OrbiMed Advisors LLC、OTSUKA、Pfizer、Pharmaxis Ltd.、Pioneering Medicine VII Inc.、Proteologix US Inc.、Q32Bio、RAPT、RayThera Inc.、Regeneron Pharmaceuticals、RibonTherapeutics Inc.、Rocatinlimab、SAGIMET Biosciences、Sanofi、SATO、Schr?dinger Inc.、Sitryx、Sun Pharma Advanced Research Company (SPARC)、Takeda、Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc.、TRex、UCB、Ventyx Biosciences。JEG是AbbVie、Almirall、AnaptysBio、BMS、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly、GSK、Sanofi、Merck、Novartis和Johnson & Johnsons的顾问，并曾从AbbVie、Almirall、Regeneron、GSK、Merck、Eli Lilly和Johnson & Johnson获得研究资助。ED和V.J.是Galderma的员工。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可在合理请求下向通讯作者获取。
