富含Sn-2棕榈酸的结构化脂质能够减轻衰老加速小鼠的早期老化特征

《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Sn-2 palmitate-enriched structured lipids attenuate early aging phenotypes in senescence-accelerated mice

　　• Sn-2棕榈酸可以保护SAMP8小鼠的认知功能和空间记忆。• 它可以减少海马体衰老标志物、神经炎症和p-Tau水平。• Sn-2棕榈酸能增强海马体的NAD+/NADH比率以及NMNAT1活性。• 它可以提高衰老大脑中的SIRT1和SIRT3去乙酰化酶活性。• Sn-2棕榈酸还能上调线粒体生物发生相关因子。

引言
全球老龄人口的增加带来了重大的公共卫生挑战，因为年龄增长是心血管疾病、神经退行性病变、肌肉减少症和代谢综合征等慢性疾病的主要风险因素[13]。随着医疗系统面临与年龄相关疾病的日益增加的负担，人们的注意力转向了预防策略，包括饮食模式、体育活动和有针对性的营养干预，以延长健康寿命，即无严重疾病或残疾的生存期[10,20]。Duan等人[10]全面回顾了饮食模式（如冲绳饮食、地中海饮食、DASH饮食、热量限制和间歇性禁食）如何调节营养感应途径、肠道微生物群、代谢健康和免疫系统，从而有助于延缓衰老。除了饮食模式外，结合营养和体育活动的干预也被证明可以降低非传染性疾病的危险因素。老年人尤其容易功能衰退，从综合的生活方式干预中获益匪浅。一项针对65岁以上人群的随机临床试验（RCT）的系统评价显示，这些干预措施改善了人体测量参数以及认知和身体功能[35]。这些发现支持使用营养和体育活动干预来维持老龄人群的功能能力[3]。

越来越多的证据表明，特定的膳食脂质会影响炎症、氧化应激和细胞衰老，这些都是衰老过程的核心组成部分[12]。因此，识别具有抗衰老作用且没有不良代谢后果的脂质成分是一个重要的研究重点。

脂质代谢已成为衰老生理和病理方面的关键调节因素[7,26]。在结构化脂质中，β位棕榈酸（Sn-2棕榈酸）在人乳中含量丰富，但在牛乳和标准婴儿配方奶粉中含量较少[17]，并且已在早期营养研究中被广泛研究。Sn-2棕榈酸可以增强脂肪和钙的吸收[14,34]，临床研究表明，较高Sn-2棕榈酸含量的配方奶粉与较软的粪便、较低的粪便脂肪酸皂化物以及更多的有益肠道细菌（如双歧杆菌）相关，这与低Sn-2棕榈酸配方奶粉相比[18]，表明其对肠道功能和微生物群组成有影响。Sn-2棕榈酸还与免疫耐受性和神经发育有关[33,24]。在三酰甘油（TAGs）中Sn-2棕榈酸含量的差异（30-50%）显著影响人类和动物研究中的脂肪吸收、钙利用和微生物组成[5,42]。新证据表明，脂质组成不仅影响肠道生理，还调节系统代谢途径，包括线粒体功能和氧化还原稳态，这些都是衰老过程的核心。然而，富含Sn-2棕榈酸的脂质是否在早期发育之后还能发挥有益作用，尤其是在与年龄相关的衰退背景下，目前尚不清楚。

从机制上讲，酯化在Sn-2位置的脂肪酸相对抵抗胰腺脂肪酶的水解。因此，高Sn-2棕榈酸脂质的消化更倾向于生成2-单棕榈酸酯而不是游离棕榈酸，这减少了不溶性钙-棕榈酸皂的形成，从而避免了胶束化和吸收效率的降低[14]。TAGs的结构差异也会影响下游的脂质衍生信号分子。在体内，Sn-2棕榈酸能调节黏膜免疫基因表达（如Foxp3、Tgfb1、Ebi3），并具有偏向Treg细胞的效果，并可能与神经发育结果相关，可能通过肠道微生物群-大脑相互作用实现[23]。尽管直接将Sn-2棕榈酸与脂质筏重塑或线粒体动力学联系起来的证据有限，但这些途径为细胞信号传导和能量代谢提供了合理的机制联系[9,29]。一致地，富含Sn-2棕榈酸的TAGs可以重塑磷脂和N-酰乙醇胺途径，并改变体内的胆汁酸和能量相关代谢[6,44]。

鉴于其抗炎和神经保护特性，Sn-2棕榈酸可能在早期发育和后期生活中提供益处。然而，由于Sn-2棕榈酸主要在母婴和新生儿背景下进行研究，其在老龄人群或衰老模型中的效果仍不清楚。研究人员尚未系统评估富含Sn-2棕榈酸的脂质对体内与衰老相关表型的影响。

为了填补这一知识空白，我们研究了富含Sn-2棕榈酸的脂质是否能够减轻衰老加速的小鼠（SAMP8）的衰老表型和炎症反应——SAMP8是一种广泛用于研究与年龄相关的认知和系统衰退的模型。

### 实验动物
所有动物实验均得到了德岛大学机构动物护理和使用委员会（T2021-80）的批准，并遵循ARRIVE指南、欧盟指令2010/63、1986年《动物（科学程序）法》以及NIH实验室动物护理和使用指南进行。本研究仅使用了雄性小鼠，以减少基线生物变异性；因此，未正式评估性别依赖性效应。

### 实验方法
**8周大的C57BL/6小鼠和SAMP8小鼠**
**高Sn-2棕榈酸饮食对体重增加、食物摄入和组织重量的影响**
在整个8周的喂养期间，每周监测体重变化。在C57BL/6小鼠（每组12只）中，低Sn-2棕榈酸组（30.2 ± 0.5克）和高Sn-2棕榈酸组（30.5 ± 0.4克）之间的最终体重没有显著差异（双向方差分析，Tukey事后检验，n.s.；图1A）。两组的累积食物摄入量也相当（低：2.1 ± 0.3克/天；高：2.1 ± 0.4克/天；n.s.；图1B）。

### 讨论**
在本研究中，我们证明了在结构化脂质的Sn-2位置富集棕榈酸可以减轻SAMP8小鼠的早期衰老表型。从8周龄开始的8周干预改善了海马依赖的认知表现（Y形迷宫和新物体识别测试）。同时，Sn-2棕榈酸的富集减少了衰老和神经炎症的分子标志物（包括p16INK4a和TNF-α），并伴随着有利的生化和分子变化。

### 结论**
在SAMP8小鼠中，Sn-2位置富集棕榈酸减轻了早期海马体衰老表型，改善了认知表现，并使炎症、衰老相关和线粒体参数恢复正常，而在基线病理较低的年轻C57BL/6小鼠中仅有轻微影响。这些发现表明，富含Sn-2棕榈酸的结构化脂质通过协调调节NAD+-sirtuin信号传导和线粒体功能来调节与衰老相关的大脑脆弱性。

### 资金支持**
作者衷心感谢日本食品科学研究所基金会（Ryoushoku-kenkyukai）的财政支持（无资助编号）。资助方参与了研究设计和数据讨论。

### 作者贡献**
**概念化：** R.T. H.S.
**方法学：** R.T., S.T., Y.I.-M., K.N.
**研究：** R.T., S.T., Y.M., Y.I.-M.
**数据管理：** R.T., S.T., Y.M.
**数据分析：** R.T., S.T., Y.M.
**可视化：** R.T., Y.M.
**验证：** R.T., S.T.
**软件：** R.T.
**项目管理：** H.S.
**资金获取：** K.N., H.S.
**初稿撰写：** R.T.
**审阅与编辑：** Y.F., K.N., H.S.

### 利益冲突声明**
Y.F.受梅井控股有限公司（Meiji Holdings Co., Ltd.）雇用。作者声明没有任何其他已知的财务利益或个人关系可能影响本文的报告内容。

### 数据可用性**
支持本研究发现的数据可向通讯作者索取。论文接受后，作者将把所有相关数据集存入公共存储库并提供DOI以实现开放获取。

### 人工智能辅助技术声明**
在准备本稿时，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来辅助语言润色、内容结构和提高可读性。所有人工智能辅助的输出都经过作者的彻底审查、验证和编辑，作者对最终稿件的科学准确性和完整性负全责。

### 未引用参考文献**
[21,23,40]

### 作者贡献声明**
Rie Tsutsumi：初稿撰写、项目管理和研究；Sae Tanaka：方法学和研究；Yui Funatsu：审阅与编辑、概念化；Yoshihiro Meta：研究；Yuna Izumi-Mishima：数据管理；Kazuhiro Nomura：审阅与编辑；Hiroshi Sakaue：审阅与编辑、概念化。