NFAT5通过与β-catenin的相互作用调控乳腺癌细胞中TGF-β诱导的上皮-间充质转化

《Cell Death & Disease》：NFAT5 regulates TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition in breast cancer cells through interaction with β-catenin

　　

摘要

转移和干性特征是乳腺癌致死的主要原因，但驱动这些过程的转录机制尚不清楚。活化T细胞核因子5（NFAT5）最初被表征为一种渗透调节转录因子，参与细胞对高渗应激的适应，近期被发现与癌症进展和侵袭有关。然而，NFAT5促进乳腺癌进展的确切机制尚不明确。在本研究中，我们调查了NFAT5在乳腺癌细胞上皮-间质转化（EMT）和干性相关表型中的作用。NFAT5在MCF7细胞中的过表达促进了EMT和乳腺球体形成，而NFAT5的敲低则改善了转化生长因子-β（TGF-β）诱导的EMT、迁移和侵袭。破坏NFAT5的核定位信号（NLS）也抑制了TGF-β诱导的EMT，并减少了β-catenin的核积累。在机制上，TGF-β促进了NFAT5的核定位，并促进了核内NFAT5/β-catenin复合物的形成。该复合物增强了NFAT5在E-cadherin启动子上的占据，并与E-cadherin转录降低有关。β-catenin的耗竭减弱了NFAT5在E-cadherin启动子上的富集，并减少了NFAT5的核积累，表明β-catenin在TGF-β诱导的EMT过程中有助于NFAT5的核定位和启动子结合。NFAT5的敲低还减少了异种移植肿瘤的生长，并改变了体内干性相关标志物的表达。在人乳腺癌组织中，与相邻正常组织相比，NFAT5的表达显著升高且主要定位于细胞核。基因集富集分析（GSEA）进一步显示，NFAT5高表达的乳腺癌中存在EMT、干性及Wnt/β-catenin相关基因特征的富集。总之，这些发现表明NFAT5通过与β-catenin的相互作用促进TGF-β诱导的EMT和与干性相关的乳腺癌进展，突显了NFAT5相关的转录调控作为侵袭性乳腺癌潜在治疗靶点的价值。