CDK1介导的APE1磷酸化在非小细胞肺癌中驱动合成致死、p53依赖性转移和免疫增敏

《Cell Death & Disease》：CDK1-mediated phosphorylation of APE1 drives synthetic lethality, p53-dependent metastasis, and immune sensitization in NSCLC

　　

摘要

细胞周期蛋白依赖性激酶1（CDK1）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，对细胞周期进展至关重要，同时还参与DNA损伤应答、基因表达调控和治疗抵抗等过程。本研究在非小细胞肺癌（NSCLC）中发现了CDK1与无嘌呤/无嘧啶碱末端脱氧核糖核酸酶1（APE1）之间此前未被认识的调控联系。CDK1和APE1在肺肿瘤中均高表达，且在多种肺癌细胞系中二者的蛋白表达水平呈负相关。在机制层面，CDK1通过磷酸化APE1的Ser54位点促进其降解，而抑制CDK1可稳定APE1蛋白水平并降低靶向APE1治疗的疗效。重要的是，通过使用MK1775抑制WEE1来激活CDK1，可增强APE1的降解，并显著增强NSCLC细胞对APE1抑制的敏感性，从而诱导合成致死效应。CDK1介导的APE1降解模拟了APE1缺失，导致基因组不稳定、细胞周期失调及转移行为改变。值得注意的是，CDK1介导的APE1磷酸化对细胞迁移的影响依赖于p53：在p53功能正常的细胞中，磷酸化的APE1激活p53依赖的程序，抑制迁移和侵袭；而在p53缺失的细胞中，相同的修饰则增强转移潜能。此外，进一步研究揭示APE1缺失可激活cGAS–STING通路，并通过MAPK–ERK轴诱导PD-L1表达，从而重塑肿瘤免疫微环境并增强对免疫检查点抑制的敏感性。鉴于CDK1在APE1调控和免疫调节中的双重作用，我们提出了一种顺序或联合策略：通过WEE1抑制激活CDK1以促进APE1降解，使肿瘤细胞对APE1抑制产生预适应并诱导合成致死效应，同时最小化对正常细胞的毒性。该方法同时破坏APE1的内切核酸酶功能和同源重组修复功能，并利用CDK1驱动的免疫重编程增强抗PD-L1免疫治疗。总之，我们的研究结果确立了CDK1介导的APE1磷酸化是连接DNA修复、免疫逃逸和治疗反应的关键节点，为非小细胞肺癌中联合靶向CDK1–APE1–PD-L1的治疗提供了机制依据。