人类精子发生在粗线期阻滞常伴有piRNA通路的紊乱

《Cell Death Discovery》：Arrest of human spermatogenesis at the pachytene stage is frequently accompanied by disruption of the piRNA pathway

　　

摘要

近期的遗传学研究发现，PIWI相互作用RNA（piRNA）通路的缺陷可导致非梗阻性无精症。然而，由于对piRNA在人类精子发生过程中功能了解有限，难以量化受影响的病例数量。piRNA生物合成的核心是转录因子MYB原癌基因样1（MYBL1），它转录大多数piRNA簇；以及PIWI样1（PIWIL1），它对piRNA的加工处理至关重要。本研究表明，具有完整精子发生的睾丸活检（n = 55）和在圆精子阶段出现生精阻滞的活检（n = 32），在粗线期精母细胞至圆精子阶段均一致表现出MYBL1和PIWIL1蛋白的稳健表达。相比之下，在粗线期均质性阻滞的活检中，59%（19/32）失去了MYBL1和/或PIWIL1的表达；在粗线期异质性阻滞的活检中，42%（15/36）失去了MYBL1和/或PIWIL1的表达。早期细线期阶段出现阻滞的活检（n = 17）未表达MYBL1或PIWIL1，因为缺乏粗线期精母细胞。在MYBL1和PIWIL1蛋白表达缺失的活检中，RNA原位杂交显示PIWIL1转录本同时减少，但MYBL1转录本未减少。小RNA测序进一步证明，在MYBL1和PIWIL1蛋白表达缺失的活检中，粗线期piRNAs显著且近乎完全丧失，而粗线期前piRNAs未丧失。尽管我们无法建立直接因果关系，但我们的数据表明，piRNA加工处理缺陷可能与半数（34/68）病例中粗线期阶段的生精阻滞相关。这确立了piRNA通路作为人类生精阻滞的常见且核心决定因素的地位，其具有生殖细胞分化受损的独特分子特征。