综述：Akkermansia muciniphila及其生物活性衍生物：健康衰老的新兴调节因子

《Aging Cell》：Akkermansia muciniphila and Its Bioactive Derivatives: Emerging Regulators of Healthy Aging

　　

全球老龄化趋势凸显了对衰老相关衰退进行创新干预的迫切需求。越来越多的证据表明，Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）是衰老的关键肠道菌群调节因子，其耗竭与年龄相关疾病（ARDs）相关，而其丰度在健康百岁老人中富集。本综述总结了当前将A. muciniphila与衰老联系起来的证据，探讨了其因果关系、其生物活性衍生物的作用、衰老及ARDs中的潜在机制、人体临床试验结果以及治疗转化中的挑战。临床上，A. muciniphila的耗竭与衰老及多种ARDs相关，而其补充可有效改善神经退行性疾病、代谢功能障碍、肌肉骨骼衰退、肠道屏障功能障碍和动脉粥样硬化。机制上，A. muciniphila及其衍生物（Amuc_1100、Amuc_1409、细胞外囊泡以及短链脂肪酸（SCFAs）等代谢产物）通过增强肠道屏障功能、维持代谢稳态、抑制慢性炎症和调节免疫功能发挥抗衰老作用，最终改善糖脂代谢、胰岛素敏感性、认知功能、肌肉骨骼健康和血管健康。新兴的临床试验进一步证明了其在改善年龄相关肌少症、代谢功能障碍和呼吸系统症状方面的转化潜力。尽管临床前和临床结果令人鼓舞，但转化应用仍面临菌株异质性、抗菌药物耐药基因转移风险、生物安全性、生产稳定性以及在老年人群中临床验证有限等挑战。未来研究应优先开展大规模临床试验以确定最佳剂量、安全性和长期疗效，同时探索联合菌群靶向疗法。利用A. muciniphila的多种益处可能为促进健康衰老提供新策略。

1 引言

全球人口正在快速老龄化，使健康衰老成为关键的社会挑战。健康衰老不仅旨在延长寿命，还旨在提高生活质量并减轻慢性病负担。越来越多的证据确立肠道菌群为衰老的关键调节因子，影响代谢、免疫、认知及其他生理功能。在肠道微生物中，Akkermansia muciniphila（A. muciniphila）已成为宿主健康的有前景调节因子，特别是在年龄相关衰退方面。大量研究将A. muciniphila与衰老及年龄相关疾病（ARDs）联系起来。

A. muciniphila是一种定植于肠道黏液层的黏蛋白降解细菌，有助于屏障完整性、免疫调节和代谢稳态。其已被涉及肥胖、2型糖尿病（T2DM）、骨质疏松、神经退行性疾病和癌症等疾病。A. muciniphila在人体肠道中的丰度随年龄增长而下降。此外，口服A. muciniphila可提升与抗衰老相关的系统性代谢产物。大量研究报道抗衰老植物补充剂在不同程度上增加了A. muciniphila的丰度。然而，A. muciniphila与衰老之间的因果关系，及其生物活性因子（蛋白质、细胞外囊泡和关键代谢产物）的机制贡献仍不清楚。

2 A. muciniphila与衰老的相关性

2.1 人体研究：A. muciniphila与衰老

在生理性衰老背景下，A. muciniphila在婴儿早期定植于人体肠道，并在1年内达到接近成人水平。其丰度与更年轻的生物学年龄和更高的身体机能呈正相关，并随年龄增长而下降（老年人与成年人相比下降超过1个对数单位，p < 0.05）。然而，在健康老龄化和长寿人群中 consistently 观察到较高水平的A. muciniphila，而其耗竭与不健康衰老、早衰及向临终状态的转变相关。这些看似矛盾的结果反映了时序年龄与健康长寿之间的区别。其下降可能源于饮食、久坐行为、慢性健康状况、药物、免疫衰老和炎症性衰老等因素破坏了肠道稳态。相比之下，长寿人群中的富集可能代表一种选择性优势，其中保留的A. muciniphila支持屏障完整性、减轻代谢失调和炎症性衰老，并与健康老龄化个体中有利的免疫特征相关。因此，A. muciniphila丰度似乎是生物学韧性和健康衰老的生物标志物，而不仅仅是时序年龄的标志。

2.2 人体研究：A. muciniphila与ARDs

除生理性衰老外，A. muciniphila的丰度也与疾病介导的衰老表型相关。临床上，A. muciniphila丰度与多种ARDs相关。在骨质疏松症中，其水平与骨矿物质密度和骨形成标志物呈正相关。然而，在神经退行性疾病中出现了异质性发现。一些研究报告在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）中A. muciniphila升高，而其他研究在遗忘型轻度认知障碍（aMCI）或AD中观察到其丰度降低。此外，有研究发现A. muciniphila丰度与MCI和AD患者中淀粉样蛋白负荷减少相关。干预性研究也提示A. muciniphila在AD相关模型中的保护作用。这些异质性发现可能反映疾病分期、观察性与干预性研究设计、分类学分辨率和宿主因素的差异。在轻度AD和早期非痴呆阶段观察到A. muciniphila升高，但在晚期AD中下降，提示阶段依赖性动态变化。观察性关联与因果关系之间的区别也至关重要。此外，大多数研究使用16S rRNA测序，主要提供属水平分辨率，可能掩盖物种特异性效应。最后，年龄、遗传和饮食等宿主因素可能调节A. muciniphila丰度及其功能结果。

2.3 动物研究

动物模型也支持A. muciniphila在衰老中的作用。其丰度在早衰模型和自然衰老小鼠中降低，与人类发现相呼应。然而，一些研究在老年小鼠中观察到其丰度增加。这些不同结果可能反映小鼠品系、饲养条件、饮食或健康状态的差异。值得注意的是，A. muciniphila在早衰模型中 consistently 耗竭，而其丰度在自然衰老小鼠中变化，提示其水平可能反映生物学健康状态而非作为普遍时序年龄标志。这些在生理性与疾病加速衰老模型中的不同发现强调了在解释A. muciniphila丰度和设计干预措施时考虑衰老类型的重要性。

3 A. muciniphila与衰老的因果关系

3.1 人类遗传学研究的因果证据

观察性研究和动物模型无法完全排除混杂或反向因果。孟德尔随机化（MR）利用遗传变异作为工具变量，已成为在人群中加强因果推断的有力方法。有研究分析全基因组关联研究（GWAS）汇总数据发现，遗传预测的A. muciniphila丰度与父母寿命呈正相关。另一项双向MR研究证明，A. muciniphila与多种衰老相关性状存在因果关联，包括表观遗传年龄加速（mvAge）、四肢瘦体重和握力，提示其对年龄相关肌肉衰退和生物学衰老具有保护作用。这些MR发现提供了支持A. muciniphila对健康衰老因果贡献的人类遗传学证据。

3.2 A. muciniphila补充与生理性衰老

临床前模型证明，A. muciniphila补充可延长生理性衰老模型中的健康寿命。富集A. muciniphila的粪菌移植（FMT）或直接给予A. muciniphila可促进自然衰老小鼠的健康衰老并延长寿命。这些益处可能与降低肠道通透性、恢复结肠黏液厚度、减轻免疫功能障碍、缓解炎症、改善肠道菌群谱和减少活性氧有关。此外，巴氏灭活的A. muciniphila通过减少葡萄糖、晚期糖基化终末产物和脂质积累延长了线虫的健康寿命。Amuc_1409作为A. muciniphila的分泌蛋白，通过增强肠道干细胞（ISC）的增殖和再生在自然衰老小鼠中也表现出保护作用。

3.3 A. muciniphila补充与疾病介导的衰老

A. muciniphila的治疗潜力通过疾病特异性机制扩展到多种ARDs。对于神经退行性疾病，A. muciniphila改善了PD和AD中的认知缺陷，二甲双胍富集的A. muciniphila通过降低IL-6改善认知功能。机制上，这些效应涉及Amuc_1100介导的突触增强、SCFA依赖性线粒体稳态以及AhR/NLRP3介导的神经炎症抑制。近期研究进一步表明，A. muciniphila抑制糖尿病认知障碍中的海马NLRP3炎症小体，通过吲哚-3-乙酸（IAA）经AhR/NF-κB/NLRP3通路减少AD小鼠的Aβ沉积，并通过AmEVs递送吲哚-3-乳酸至海马，重编程小胶质细胞代谢并抑制神经炎症。对于代谢性疾病，A. muciniphila减轻了老年小鼠的年龄相关肥胖、胰岛素抵抗（IR）和糖尿病（DM）。A. muciniphila主要通过GLP-1上调和FXR激活改善血糖控制、IR和脂质代谢。在肌肉骨骼系统中，A. muciniphila减轻了肌肉萎缩并通过抑制炎症缓解肌少症。机制上，热灭活的A. muciniphila增加肠道IGF2分泌以预防肌肉萎缩。AmEVs通过促进成骨、抑制破骨细胞生成以及递送B2UKX5至椎间盘，进一步预防骨质疏松和椎间盘退变。对于心血管健康，A. muciniphila通过恢复肠道屏障功能和减少内毒素血症预防动脉粥样硬化，而其脂寡糖（LOS）激活IL-23/IL-22轴并重塑肠道菌群组成。

3.4 A. muciniphila补充与肠道微生物群落

研究发现，超重/肥胖成人补充3个月活菌或巴氏灭活A. muciniphila并未改变整体肠道微生物组结构，这一发现在超重/肥胖T2D患者中得到证实。类似地，在小鼠动脉粥样硬化模型和饮食诱导肥胖小鼠中未观察到群落结构变化。相反，SAMP8小鼠在A. muciniphila补充后表现出α多样性改善和β多样性改变，表明微生物群落调节可能在某些病理背景下发生。值得注意的是，体外共培养研究证明A. muciniphila与产丁酸菌（包括Anaerostipes caccae和Ruminococcus属）之间存在交叉喂养，提示A. muciniphila可能通过促进产SCFA共生菌在特定背景下发挥间接效应。

4 A. muciniphila衍生生物活性因子的抗衰老作用

4.1 A. muciniphila效应蛋白

A. muciniphila衍生的蛋白质已成为其抗衰老作用的关键介质。Amuc_1100是一种特征明确的外膜蛋白，主要通过TLR2激活发挥作用，改善肠道屏障功能障碍和IR等年龄相关状况。Amuc_1100还与NF-κB介导的炎症减轻相关。此外，该蛋白可通过增加脑内L-精氨酸、一氧化氮和内皮型一氧化氮合酶增强老年小鼠的认知功能。Amuc_1409是另一种重要的分泌蛋白，可改善年龄相关的肠道再生能力衰退。它通过激活Wnt/β-catenin信号通路对抗ISC的功能恶化，有效恢复ISC群体并在衰老过程中支持上皮维持。

4.2 A. muciniphila来源的细胞外囊泡

A. muciniphila来源的细胞外囊泡（AmEVs）是携带蛋白质、脂质、核酸及其他活性成分的纳米级颗粒。它们通过上调ZO-1和MUC2调节肠道屏障功能，并抑制TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子。近期研究将其作用扩展到骨骼健康。AmEVs可转位至骨组织，通过上调Runx2、Alpl和Bglap促进成骨，并通过下调Trap、Ctsk、Mmp9、Oc-stamp和Oscar抑制破骨细胞生成，从而调节骨代谢。类似地，AmEVs将效应蛋白B2UKX5递送至椎间盘，促进胶原合成和细胞外基质重塑以减轻椎间盘退变。这些发现将AmEVs定位为预防年龄相关骨丢失（特别是绝经后骨质疏松）的潜在纳米治疗候选物。近期证据进一步表明，AmEVs将神经保护性代谢产物递送至大脑，通过AhR信号重编程小胶质细胞代谢并抑制神经炎症。

4.3 短链脂肪酸

短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸和丙酸，是A. muciniphila维持肠道屏障完整性的关键代谢产物，并通过G蛋白偶联受体发挥抗炎作用。机制上，SCFAs通过GPR41直接促进杯状细胞分化和黏液产生，并通过GPR43和GPR109A间接调节免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞），从而创造支持肠道屏障功能的抗炎环境。这些SCFAs通过减少老年小鼠的肺部炎症性衰老、氧化应激和代谢失调，促进A. muciniphila的抗衰老效应。乙酸延长了秀丽隐杆线虫的寿命并保护自然衰老小鼠。丁酸减少促进IR，而丁酸补充恢复了老年小鼠和恒河猴的胰岛素反应。值得注意的是，源自A. muciniphila的SCFAs（主要是丙酸）可穿越血脑屏障并激活神经元GPR41/GPR43信号，从而维持线粒体稳态并改善AD病理。

5 A. muciniphila调节衰老和ARDs的机制

在“衰老标志”框架内，A. muciniphila调节关键的衰老标志。机制区分为直接宿主-微生物相互作用与间接菌群介导效应。直接效应涉及A. muciniphila或其产物（如Amuc_1100和Amuc_1409）与宿主受体（TLR2和E-cadherin）的结合。Amuc_1100与NF-κB介导炎症的减轻相关，而Amuc_1409激活Wnt/β-catenin信号以增强ISC再生。间接效应由SCFAs等细菌代谢产物介导，SCFAs通过GPR41促进杯状细胞功能并通过GPR43/GPR109A调节免疫细胞。SCFAs还作用于L细胞GPR41/43促进GLP-1释放，或通过交叉喂养网络（如与产丁酸菌Anaerostipes caccae）塑造肠道生态系统。间接效应还包括杯状细胞中的细胞自主反应，如NLRP6炎症小体激活，可通过A. muciniphila定植恢复以促进黏液分泌和增强自噬。

5.1 增强肠道屏障完整性

衰老与结肠黏液厚度减少、肠道通透性增加和ISC再生能力下降相关。A. muciniphila通过增强黏液产生、减少肠道通透性和促进ISC再生改善老年小鼠的肠道屏障功能。通过保留ISC功能和维持屏障完整性，A. muciniphila有助于对抗干细胞耗竭这一衰老标志。首先，A. muciniphila恢复肠道黏液层。长期补充恢复了年龄相关的黏液厚度下降。具体而言，它通过Wnt/β-catenin信号促进杯状细胞分化，并通过恢复NLRP6炎症小体表达和自噬增强黏液分泌。此外，A. muciniphila编码黏蛋白降解酶，包括糖苷酶、唾液酸酶、硫酸酯酶和蛋白酶，刺激动态黏液更新。第二，A. muciniphila降低肠道通透性并加强紧密连接。它上调紧密连接蛋白，包括ZO-1、Occludin和Claudins。这一效应也由Amuc_1100通过TLR2信号介导，以及由AmEVs介导。第三，A. muciniphila通过ISC激活促进上皮再生。它通过Wnt/β-catenin信号促进ISC增殖，部分由GPR41/43受体介导。分泌蛋白Amuc_1409直接结合E-cadherin，促进β-catenin解离，并激活Wnt/β-catenin信号以增强肠道类器官和衰老小鼠模型中的ISC再生。这种ISC支持效应对抗干细胞耗竭这一衰老标志。

5.2 调节代谢紊乱

衰老与代谢功能障碍相关，A. muciniphila对糖脂代谢和IR发挥有益作用。在老年小鼠中，它减少了年龄相关肥胖。它通过激活β-氧化同时抑制从头脂肪生成来调节脂肪酸代谢，改善秀丽隐杆线虫的糖脂代谢和健康寿命。A. muciniphila丰度增加也与脂肪酸氧化增强和脂肪褐变相关，而其耗竭与脂肪生成增加和IR相关。补充A. muciniphila或增加其丰度的抗生素恢复了老年小鼠和猕猴的胰岛素敏感性，并抵抗了代谢综合征患者的代谢性内毒素血症和IR。A. muciniphila靶向营养感应失调这一衰老标志。一个关键机制是胰高血糖素样肽1（GLP-1）上调。A. muciniphila衍生的SCFAs通过刺激GLP-1分泌改善血糖控制。此外，Amuc_1100和蛋白9（P9；由Amuc_1831基因编码）分别结合肠道L细胞上的TLR2和ICAM-2以促进GLP-1分泌并调节葡萄糖稳态。除血糖调节外，A. muciniphila通过促进胆固醇向胆酸转化、激活脂肪组织中法尼醇X受体（FXR）以抑制脂质积累来调节脂质代谢。

5.3 抑制炎症

年龄相关的低度慢性炎症（称为炎症性衰老）促进细胞衰老、自噬功能障碍、炎症小体激活和DNA损伤。炎症性衰老被认为是衰老的核心标志，连接生理性衰老和疾病介导的衰老。系统性地，A. muciniphila补充降低了自然衰老小鼠中TNF-α和IL-1β等炎症细胞因子水平，增强了肝脏抗氧化基因表达，并上调了脾脏中的免疫标志物。它还下调IL-8。此外，A. muciniphila的屏障修复减少了系统性内毒素（如LPS）转位，从而减轻慢性炎症。A. muciniphila还通过抑制代谢性内毒素血症诱导的炎症，保护Apoe^-/-小鼠免受动脉粥样硬化病变。这些效应部分由GLP-1释放介导，GLP-1是一种具有公认抗炎作用的激素。在中枢神经系统中，A. muciniphila减轻了神经炎症和认知衰退，降低了AD大鼠海马中的促炎细胞因子并升高了IL-10。它还调节色氨酸代谢以增加IAA，IAA激活小胶质细胞AhR并抑制AD小鼠中的NLRP3炎症小体激活。总之，这些发现表明A. muciniphila在多种组织中发挥广泛的抗炎作用，对抗炎症性衰老这一衰老标志。

5.4 调节免疫功能

衰老与免疫系统的进行性失调相关，这一现象称为免疫衰老，涉及胸腺退化和对新抗原反应受损。A. muciniphila对抗免疫衰老。在老年小鼠中，A. muciniphila减少了肠系膜脂肪组织中的免疫细胞浸润，包括CD45⁺总免疫细胞和CD8⁺T细胞的减少，从而减少年龄相关肥胖。它增强了趋化、吞噬、NK细胞活性和淋巴细胞增殖，同时减少了腹膜免疫细胞的促炎细胞因子，提示健康长寿益处。此外，A. muciniphila减少了促炎巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞的浸润，从而调节免疫反应。A. muciniphila还减少了加速衰老小鼠中Peyer's patches的活化CD80⁺CD273^-B细胞以及脾脏和肠系膜淋巴结中的Ly6C^int单核细胞，减轻老年时的年龄相关免疫激活。机制上，A. muciniphila抑制NLRP3炎症小体激活，NLRP3是年龄相关胸腺萎缩的关键驱动因素。值得注意的是，A. muciniphila的丧失可导致内毒素渗漏，激活CCR2⁺单核细胞。这些CCR2⁺单核细胞浸润大网膜后将B1a细胞转化为4BL细胞，通过4-1BBL表达诱导IR。恢复A. muciniphila可使衰老过程中的免疫-代谢串扰正常化。总之，A. muciniphila通过代谢产物、效应蛋白和EV介导的相互作用改善衰老和ARDs，这些作用增强肠道屏障完整性、促进代谢健康、调节免疫稳态并抑制炎症，从而对抗多个衰老标志。

6 将前景转化为实践：A. muciniphila与健康衰老的临床试验

近期临床试验为A. muciniphila补充调节年龄相关衰退提供了有前景的证据。早期研究确立了其在超重/肥胖个体中的安全性及改善代谢参数的潜力。较新的研究针对衰老相关表型。一项为期12周的巴氏灭活A. muciniphila（HB05P）干预显著改善了60岁及以上成人的下肢肌肉力量并增加了血清卵泡抑素水平，提示对肌少症的益处。其热灭活形式缓解了成人的呼吸道症状，可能改善年龄相关的呼吸衰退。两项2026年试验提供了额外见解。一项研究确认了巴氏灭活A. muciniphila在代谢综合征中的基线依赖性疗效，而另一项研究证明了益生元诱导的A. muciniphila内源性富集。疗效可能取决于制剂和个体基线菌群状态，因为巴氏灭活形式通常表现出更一致的代谢益处，且T2DM中的效应主要在基线A. muciniphila丰度低的个体中显著。此外，含有A. muciniphila的多菌株制剂改善了一项T2DM随机试验中的餐后血糖控制。总之，这些试验强调A. muciniphila作为代谢健康调节剂和改善老龄人群身体机能与韧性的潜在治疗候选物。

7 临床转化的挑战与安全性考量

7.1 关键挑战

推进临床转化需解决若干挑战。首先，菌株异质性和功能验证仍是主要关注点。不同系统发育群和菌株表现出多样特征，包括氧耐受性、黏附和硫获取的差异。这些差异导致不同的宿主效应，如菌株特异性抗炎疗效。其次，抗菌药物耐药基因转移风险是重要的安全性考量。A. muciniphila可能携带可转移的耐药基因，需要全面评估其基因组安全性和水平基因转移潜力。第三，生物安全性问题包括长期定植效应、免疫脆弱宿主中的潜在机会性感染风险以及活菌制剂在免疫功能低下人群中的适用性。第四，生产稳定性面临挑战，包括大规模培养的厌氧条件要求、活菌制剂的保质期以及巴氏灭活或热灭活形式中功能活性成分的保留。最后，老年人群中的临床验证仍然有限，现有试验样本量小、持续时间短，且缺乏针对衰老人群的最佳剂量、长期疗效和安全性数据。

7.2 安全考量

安全性评估应涵盖短期和长期暴露。现有短期试验显示A. muciniphila补充总体耐受性良好，无严重不良事件。然而，长期安全性数据仍然缺乏。需要特别关注免疫功能低下个体、急性感染期患者以及合并多种基础疾病的老年人群。此外，A. muciniphila作为黏蛋白降解菌，其过度增殖理论上可能过度降解肠道黏液层，需要在特定病理背景下评估其安全性。不同制剂形式（活菌、巴氏灭活、热灭活、后生元）的安全性特征可能不同，需要分别评估。

7.3 未来方向

未来研究应优先开展大规模、多中心、长期随访的随机对照试验（RCTs），以确定最佳剂量、制剂形式、治疗持续时间和目标人群。需要探索A. muciniphila与其他菌群靶向疗法（如益生元、其他益生菌菌株或饮食干预）的联合策略。个体化医学方法应考虑基线A. muciniphila丰度、宿主遗传背景、年龄和合并症等因素。此外，应加强A. muciniphila衍生效应分子（如Amuc_1100、Amuc_1409、AmEVs和SCFAs）的开发，这些分子可能提供更安全、更可控的治疗选择。最后，需要建立标准化的菌株鉴定、质量控制和临床前评估体系，以促进A. muciniphila相关产品的规范化开发和监管审批。利用A. muciniphila的多种益处可能为促进健康衰老提供新策略。