《Modern Pathology》：Paragangliomas and Pheochromocytomas: Integrating Developmental Biology With Translational Technologies. A Narrative Review
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嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PGLs）是罕见的神经嵴来源的神经内分泌肿瘤，具有高度可变的临床行为，且在转移性疾病中治疗选择有限。从病理学角度看，诊断和风险评估传统上依赖组织形态学和免疫组织化学。然而，常规参数不足以可靠地预测生物学行为。在过去十年中，基因组和转录组
嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（PGLs）是罕见的神经嵴来源的神经内分泌肿瘤，具有高度可变的临床行为，且在转移性疾病中治疗选择有限。从病理学角度看，诊断和风险评估传统上依赖组织形态学和免疫组织化学。然而，常规参数不足以可靠地预测生物学行为。在过去十年中，基因组和转录组分析已完善了分子分类，但仅基于基因型的分层并不能完全解释肿瘤进展、免疫组成或治疗反应中的异质性。本综述以病理学为中心，审视了PGLs实验和分析方法的演进。研究人员首先讨论了发育生物学和分子分类的进展如何重塑了对超越形态学的肿瘤异质性的理解。随后强调了肿瘤微环境作为肿瘤行为关键决定因素的日益增长的认识。在此背景下，空间分辨蛋白分析，包括多重免疫荧光（mIF），已成为传统免疫组织化学的重要延伸，能够在保留的组织结构中同时可视化免疫细胞和肿瘤细胞群体。这些方法提供了单独批量基因组分析无法获得的功能性见解。尽管有这些进展，向治疗创新的转化一直受到缺乏生理相关人类模型系统的阻碍。早期的二维细胞培养和啮齿动物模型提供了基础性的机制见解，但未能重现人类肿瘤结构和微环境相互作用。最近患者来源的PGL类器官的建立代表了重要一步，保留了嗜铬谱系特征，并实现了离体药理学探究。总之，从组织病理学评估到空间免疫分析和先进三维人类建模的进展，定义了一个概念框架，在该框架中，功能性治疗测试可能整合到未来病理学驱动的PGL转化研究中。
**Introduction**：嗜铬细胞瘤（PCCs）和副神经节瘤（PGLs）共同称为PPGLs，是罕见的神经嵴来源神经内分泌肿瘤，起源于沿交感/副交感链分布的副神经节。2022年WHO分类将嗜铬细胞瘤重新定义为肾上腺副神经节瘤，统一归入PGL范畴。
**Structure and Conceptual Framework of this Review**：该综述首先提供临床概述，总结诊断、治疗和遗传背景；然后从发育生物学视角探讨神经嵴和交感肾上腺系统的谱系复杂性；进而讨论分子分类系统（基因型驱动、转录组谱和免疫景观）；最后介绍实验建模策略（细胞系、多重免疫荧光和类器官），强调生理相关的3D平台在功能研究和治疗发现中的作用。
**Diagnostics**：诊断采用临床评估、生化检测（血浆或血清甲氧基肾上腺素（MN）、去甲氧基肾上腺素（NM）和3-甲氧基酪胺（3-MT））、影像学（CT、MRI、超声）及功能成像（[123I]mIBG、[18F]FDG、[18F]FDOPA和[68Ga]Ga-DOTATOC）。活检通常因出血和儿茶酚胺危象风险而禁忌。
**Genetic Background**：约40%的PGLs由胚系变异导致，涉及20多个易感基因，包括SDH复合体亚基（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2）、RET、VHL、NF1等。全外显子和全基因组测序将遗传驱动比例可能提高至70%。SDH相关综合征约占遗传性PGLs的50%，但基因变异不能完全解释肿瘤的生物学多样性。
**Complexity of Neural Crest-Derived Lineages in the Sympathoadrenal System**：神经嵴细胞（NCCs）在神经管闭合后经历上皮-间质转化并迁移，其中部分与周围神经相关，形成施万细胞前体（SCPs）。SCPs是多能祖细胞储库，依赖神经轴突来源的Neuregulin-1（NRG1）/ERBB信号维持，可分化为嗜铬细胞、黑色素细胞、副交感神经元等。谱系示踪和单细胞研究表明，肾上腺髓质和Zuckerkandl器官由直接NCC来源和SCP来源谱系汇聚而成，交感神经元主要来自“早期波”NCCs，但少数也来自SCPs。这种发育异质性构成肿瘤细胞多样性的生物学基础。神经母细胞瘤研究显示，肿瘤对应不同的交感肾上腺发育中间状态，支持PGLs可能起源于不同谱系前体。
**Histopathology**：组织学诊断依赖Zellballen结构（肿瘤细胞巢被支持细胞和血管网包绕）。PASS、GAPP、COPPS等预后评分系统预测能力有限，未被WHO推荐。免疫组化标记包括嗜铬粒蛋白A、突触素、胰岛素瘤相关蛋白1（INSM1）、GATA结合蛋白3（GATA3）、酪氨酸羟化酶（TH）、多巴胺β-羟化酶（DBH）、苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT）等。Ki-67增殖指数敏感性约50%，不足以单独预测转移风险。候选生物标志物如ATRX变异、TERT改变、CDK1表达升高、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）、5号染色体获得及MAML3融合均只反映部分生物学，单标志物预测准确性不足。
**Genotype-Driven Molecular Classification of PGLs**：TCGA提出基于驱动基因的三个基因组簇：簇1为假缺氧途径，细分为1A（三羧酸循环异常，含SDHx、FH）和1B（缺氧信号，含VHL、HIF-2α、EGLN1）；簇2为激酶信号激活（RET、NF1、TMEM127、MAX、HRAS、FGFR1、MET）；簇3为Wnt信号异常（MAML3、CSDE1）。尽管该分类推进了分子理解，但簇内转移风险和外显率仍异质，如SDHB致病性变异至85岁时外显率约50%，男性更早达阈值，提示仅基因型不足以解释临床行为。
**Tumor Microenvironment**：肿瘤微环境（TME）包括免疫细胞、
