《Cell Biochemistry and Function》：Organelle Crosstalk and Metabolic Reprogramming in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Mechanisms and Therapeutic Implications
特发性肺纤维化（IPF）是一种病因不明的致死性间质性肺疾病，以胶原等细胞外基质（ECM）成分过度沉积为特征。这种病理性积聚导致肺结构进行性破坏，最终引发呼吸衰竭。越来越多的证据表明，多种细胞类型的功能障碍是IPF的重要驱动因素。然而，其潜在病理生物学仍未被完全阐明。细胞器的正常完整性对细胞功能至关重要，在不同类型的IPF肺细胞（如肺泡上皮细胞（AECs）、成纤维细胞和巨噬细胞）中，研究人员发现关键细胞器的功能障碍性发育以及代谢重编程变化驱动了肺纤维化的恶性进展。本综述总结了线粒体、内质网、溶酶体和过氧化物酶体等关键细胞器在IPF进展中的贡献及代谢重编程的功能变化。研究人员进一步阐明了细胞器间网络破坏驱动纤维化的核心机制，旨在识别关键细胞器节点以阻断致病性代谢重编程，最终为开发新疗法提供理论基础。
1 引言
特发性肺纤维化（IPF）是一种以细胞外基质（ECM）过度沉积为特征的慢性进行性纤维化间质性肺疾病。IPF表现为隐匿性进行性呼吸困难、顽固性慢性咳嗽和运动耐量恶化等典型临床特征，最终导致肺结构破坏和气体交换受损。
IPF的发病机制涉及肌成纤维细胞、肺泡上皮细胞（AECs）和巨噬细胞等多种细胞类型之间的复杂相互作用。近期研究表明，这些细胞的代谢重编程或失调通过自噬、凋亡、衰老和炎症反应等病理机制发挥促纤维化作用，最终导致肺纤维化的发展。成纤维细胞被激活并分化为肌成纤维细胞，分泌胶原等过量ECM成分，该过程由转化生长因子-β（TGF-β）和血小板衍生生长因子（PDGF）等促纤维化介质驱动。AECs，尤其是肺泡II型（AT2）细胞，在维持肺稳态中发挥关键作用。AECs的反复损伤可导致代谢功能障碍、修复受损、上皮细胞凋亡和上皮-间质转化（EMT）。此外，失调的上皮细胞通过多种信号机制与间质细胞、免疫细胞和内皮细胞相互作用，激活成纤维细胞和肌成纤维细胞，导致纤维成分在肺内积聚。
目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准吡非尼酮、尼达尼布和奈兰多司特用于IPF治疗。吡非尼酮通过下调TGF-β/Smad信号抑制炎症细胞因子，并上调核因子E2相关因子2（NRF2）发挥抗氧化作用，从而减轻AEC损伤和抑制基质沉积，表现出抗纤维化、抗炎和抗氧化活性。尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，可拮抗PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）受体，并阻断磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/雷帕霉素机制靶蛋白（mTOR）和鼠肉瘤病毒癌基因（Ras）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路以抑制成纤维细胞分化。然而，这两种药物仅能减缓肺功能下降，无法从根本上阻止疾病进展。奈兰多司特于2025年10月获批，选择性抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B），从而持续升高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平并激活蛋白激酶A（PKA），从源头纠正IPF成纤维细胞的代谢重编程。尽管如此，其长期疗效和真实世界安全性仍有待验证。鉴于现有疗法的局限性，深入阐明IPF的分子机制对于发现新的治疗靶点至关重要。
近期越来越多的证据表明，代谢重编程是包括IPF在内的许多疾病的核心机制。值得注意的是，亚细胞器在这一过程中发挥重要作用，因为哺乳动物细胞稳态的维持依赖于亚细胞器在调控多种信号通路相互作用中的协调功能。代谢重编程是糖酵解、氧化磷酸化和氨基酸代谢过程发生改变以满足细胞能量需求和生物合成需求的过程，其中线粒体等亚细胞器在此过程中发挥关键作用。这些亚细胞器的异常，包括线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）受损、过氧化物酶体脂质代谢紊乱、内质网（ER）应激以及溶酶体自噬缺陷，均促进纤维化进展。
本文全面概述了目前对IPF中亚细胞器功能障碍的理解，特别关注细胞器损伤如何驱动关键肺细胞类型的代谢重编程。研究人员系统讨论了线粒体、ER、溶酶体和过氧化物酶体在纤维化起始和进展中的不同作用，并批判性评估了旨在恢复细胞器稳态的新兴治疗策略，包括抗氧化剂递送、线粒体转移、ER应激缓解、溶酶体增强和过氧化物酶体调节。通过综合最新进展并识别未解决的问题，本综述旨在为IPF的致病机制提供新见解，并突出潜在的细胞器靶向干预措施，为这一毁灭性疾病更有效的治疗铺平道路。
2 肺纤维化中的多细胞器功能障碍
2.1 线粒体
线粒体是通过OXPHOS产生细胞大部分ATP的动态双膜细胞器，是能量代谢的中心。多种信号转导通路在线粒体内交汇和相互作用，调节线粒体生物发生、融合/分裂平衡、电子传递链（ETC）活性、线粒体DNA（mtDNA）的保存和修复以及线粒体自噬等过程。当线粒体稳态被破坏时，OXPHOS受损，导致活性氧（ROS）积累并启动功能紊乱不断升级的恶性循环。此外，融合蛋白（包括线粒体融合蛋白1（MFN1）、线粒体融合蛋白2（MFN2）和视神经萎缩蛋白1（OPA1））的表达下调，而动力相关蛋白1（DRP1）和线粒体分裂蛋白1（FIS1）等分裂蛋白异常上调，驱动过度的线粒体碎片化和氧化能力丧失。这些碎片化线粒体是ROS的主要来源。线粒体功能障碍通过代谢失调和促纤维化信号在不同类型的肺细胞中促进IPF的发展。
2.1.1 AT2细胞：早期线粒体崩溃和损伤相关分子模式（DAMPs）释放
AECs中的线粒体功能障碍是触发纤维化级联反应的关键早期事件。在博来霉素诱导的损伤下，这些细胞表现出氧化磷酸化能力降低和糖酵解通量受抑制，导致无法满足磷脂和表面活性蛋白合成的能量需求。这表现为葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）表达降低、三羧酸（TCA）循环中间产物交换受限以及细胞外酸化率（ECAR）显著下降，共同导致ATP耗竭和广泛DNA损伤。mtDNA损伤是肺纤维化的特征性表现，促进AT2细胞凋亡。
IPF中AT2细胞发生线粒体增大和形态改变，电子传递链复合物I和IV活性受损。该表型与PTEN诱导推定激酶1（PINK1）（一种由PTEN诱导的线粒体自噬调节因子）表达降低相关。PINK1缺失导致线粒体功能障碍、衰老标志物细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（p16）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A（p21）上调以及TGF-β表达升高，直接促进纤维化。同时，PINK1/Parkin通路的抑制引发线粒体自噬缺陷，导致受损线粒体形成、过量ROS和促纤维化因子释放。上皮细胞中线粒体ROS的积累不仅持续造成细胞内在损伤，还触发mtDNA和心磷脂等DAMPs释放到细胞外空间，从而建立旁分泌信号轴，激活邻近的成纤维细胞和免疫细胞。
2.1.2 成纤维细胞：ROS和代谢产物的促炎效应
成纤维细胞向活化肌成纤维细胞表型的转变可由线粒体功能障碍驱动。在成纤维细胞活化为肌成纤维细胞表型过程中，其线粒体常表现出增强的糖酵解。这导致受损线粒体积累、向无氧糖酵解转变以及乳酸堆积，从而促进成纤维细胞活化和基质沉积。呼吸链功能受损产生的高水平线粒体ROS可触发促炎反应，包括核因子-κB（NF-κB）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体和激活蛋白-1（AP-1）。这导致TGF-β信号持续激活，稳定肌成纤维细胞表型。
乙酰辅酶A和α-酮戊二酸分别是组蛋白乙酰化和DNA去甲基化酶的必要辅因子。当这些代谢物因线粒体功能障碍而发生区域性耗竭时，抗纤维化基因的启动子区域经历超甲基化，而促纤维化基因保持活性乙酰化状态，可能驱动促纤维化基因的表达程序。
富马酸的产生以及琥珀酸脱氢酶催化的逆反应导致纤维化肺和肌成纤维细胞中琥珀酸积累，是肺纤维化的常见代谢特征。过量琥珀酸导致缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的稳定和激活，进而上调糖酵解并下调脂肪酸氧化（FAO），从而促进肺纤维化的发展。
此外，活化成纤维细胞中异常的线粒体钙处理（由线粒体钙单向转运体（MCU）及其调节亚基表达改变驱动）有助于钙调磷酸酶和活化T细胞核因子（NFAT）信号的持续激活，进一步强化肌成纤维细胞基因表达程序。功能障碍的线粒体可通过细胞外囊泡或隧道纳米管在细胞类型间传播，促进接收这些线粒体的成纤维细胞发生代谢和分泌表型改变，从而走向纤维化。
2.1.3 巨噬细胞：M2重编程和自噬缺陷
在巨噬细胞中，线粒体功能障碍从根本上改变了免疫应答。在纤维化肺中，线粒体功能障碍通过多种相互关联的机制将巨噬细胞重编程为促纤维化M2表型。研究表明，铁死亡诱导免疫细胞凋亡，导致巨噬细胞中mtDNA和DAMPs释放，从而激活包括NLRP3炎症小体和环状GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路在内的炎症通路。在线粒体中，巨噬细胞线粒体泄漏的功能障碍mtDNA是DAMPs的重要来源，形成富含DAMPs的微环境。这增强I型干扰素和促炎细胞因子IL-1β和IL-18的成熟和分泌，强化促纤维化巨噬细胞表型。
衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎症巨噬细胞中的线粒体酶乌头酸脱羧酶1（ACOD1）产生。衣康酸合成机制的上调与线粒体氧化应激相关。在IPF中，ACOD1/衣康酸通路显著失调。IPF患者支气管肺泡灌洗液（BALF）肺泡巨噬细胞中衣康酸合成受到抑制，且Acod1基因缺失导致小鼠模型中纤维化加重。除在巨噬细胞中的作用外，衣康酸还可直接作用于成纤维细胞，通过降低增殖和伤口愈合能力逆转其代谢重编程。此外，巨噬细胞线粒体自噬缺陷损害其处理吞噬凋亡细胞和碎片所增加代谢负担的能力，加剧ROS产生。这不仅驱动巨噬细胞衰老，还促进含氧化mtDNA的促纤维化细胞外囊泡释放。这些囊泡激活邻近结构细胞中的模式识别受体（如Toll样受体9（TLR9）），在整个肺内放大纤维化信号。
2.2 内质网
ER是真核细胞中蛋白质合成、折叠、修饰和质量控制的核心细胞器。其稳态运行依赖于分子伴侣、折叠酶和ER相关降解（ERAD）等降解途径的精密网络，共同确保只有正确折叠的蛋白质被转运至目的地。然而，蛋白质折叠和翻译后修饰紊乱可触发ER应激，这是疾病发生和进展的关键驱动因素。同时，错误折叠蛋白在ER中积累，刺激细胞重建ER保护途径，即未折叠蛋白反应（UPR）。UPR可通过减少蛋白质合成和促进错误折叠蛋白降解来恢复ER稳态。然而，如果ER应激长期超负荷，UPR将无法有效缓解应激，可能导致严重细胞功能障碍。蛋白激酶RNA样内质网激酶（PERK）、肌醇需求酶1α（IRE1α）和激活转录因子6（ATF6）是UPR中的三条主要信号通路。免疫球蛋白结合蛋白（BiP）与它们结合以维持ER稳态，但长期应激导致BiP解离，激活这些跨膜蛋白释放促纤维化信号，导致凋亡、炎症和纤维化。代谢重编程也密切相关。饱和脂肪酸、胆固醇和花生四烯酸等代谢物均通过ER应激、凋亡和促纤维化生物标志物表达参与IPF进展。
2.2.1 AT2细胞：表面活性蛋白错误折叠和UPR驱动的凋亡
AT2细胞是肺表面活性物质合成和分泌的主要场所。它们合成并分泌大量表面活性蛋白B和C（SP-B、SP-C）及磷脂，这些物质在粗面ER上以前体形式（pro-SP-B、pro-SP-C）产生。随后这些蛋白质从ER转运至高尔基体，最终进入板层小体储存和分泌。这一复杂的加工途径使AT2细胞对ER稳态特别敏感。
在IPF中，最早且最重要的病理变化之一是表面活性物质合成和转运失调。表面活性蛋白基因（尤其是SFTPC）的突变导致pro-SP-C错误折叠，使其在ER腔中以聚集体形式积累。同时，与衰老相关的ERAD功能下降也降低了细胞清除错误折叠蛋白的能力。最终结果是错误折叠的表面活性蛋白在ER腔内大量积累，超过分子伴侣网络的折叠加工能力，从而触发长期ER应激。
虽然UPR最初通过ATF6和IRE1α-X盒结合蛋白1（XBP1）恢复ER稳态，但长期未解决的应激将信号切换至IRE1α-肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）和PERK-C/EBP同源蛋白（CHOP）轴，上调促凋亡蛋白BCL-2相关X蛋白（BAX）和caspase-12以促进AT2细胞凋亡。ER应激抑制剂可有效抑制AT2细胞凋亡和肺纤维化。AT2细胞丢失耗竭上皮祖细胞，损害再生，暴露基底膜，从而驱动成纤维细胞活化和异常ECM沉积。即使没有立即凋亡，慢性低水平UPR也促进炎症因子分泌，驱动IPF进展。
TGF-β1、HIF-1α和ER应激/UPR信号通路之间的相互作用在抑制AECs伤口闭合能力中发挥关键作用。ER应激激活的HIF-1α诱导TGF-β1释放，后者反向放大HIF-1α信号并加重ER应激，使IPF中上皮损伤持续存在。此外，TGF-β还通过蛋白激酶C底物80K-H（PRKCSH）/IRE和PERK/生长停滞和DNA损伤诱导蛋白34（GADD34）/CHOP途径经ER应激启动UPR并引起纤维化改变。同时，ER蛋白Nogo-B可调节基质金属蛋白酶14（MMP14）活性以促进TGF-β1前体蛋白成熟，最终释放游离TGF-β1。游离TGF-β1可在IPF发展过程中诱导上皮细胞发生上皮-间质转化（EMT），这是TGF-β通路激活的关键步骤。
环磷酸腺苷（cAMP）是肺上皮细胞中的重要第二信使，激活蛋白激酶A（PKA）磷酸化。ER应激可激活AT2细胞中的NLRP3炎症小体促进纤维化，而cAMP/PKA通路通过抑制AT2细胞焦亡来对抗这一过程。ER应激在AT2细胞中同时激活这两条通路，建立平衡关系。
2.2.2 成纤维细胞：ER蛋白失调和胶原稳态破坏
ER应激可介导成纤维细胞向肌成纤维细胞分化。为产生大量胶原，肌成纤维细胞扩张其ER并通过FK506结合蛋白10（FKBP10）和热休克蛋白47（Hsp47）两种蛋白的协同作用构建细胞外基质。Hsp47是一种胶原特异性分子伴侣，协助ER内前胶原的正确折叠。FKBP10在此过程中可与Hsp47结合，促进前胶原折叠为成熟胶原分子。
ER中有众多蛋白组分在IPF中发挥重要作用。网状蛋白3（RTN3）是一种ER蛋白，促进羟脯氨酸表达和胶原合成。化学吸引剂受体同源分子（CRTH2）表达于T辅助2（Th2）细胞，是一种新型RTN3相互作用蛋白。CRTH2可转运至成纤维细胞ER膜，与La核糖核蛋白6（LARP6）的胶原mRNA识别基序结合，促进胶原mRNA降解。在成纤维细胞中，RTN3减少降低了肺成纤维细胞ER中CRTH2可用的结合位点并降低CRTH2水平，从而减少与LARP6的结合，进而降低肺成纤维细胞中胶原mRNA降解。
B细胞淋巴瘤2（BCL-2）是IRE1α–XBP1通路上的重要调节蛋白，通过剪接转录因子XBP1的mRNA下调IRE1α激活，从而缓解ER应激和IPF。BCL-2还可在成纤维细胞中结合BCL-2相关X蛋白（BAX），破坏BAX与IRE1α的物理结合，降低IRE1α激活。
除ER相关蛋白折叠外，氧化还原调节因子的蛋白酶体控制也参与成纤维细胞活化。TGF-β1促进硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）的泛素依赖性降解，而USP13介导的去泛素化稳定TXNIP并减弱肺成纤维细胞中Smad2/3磷酸化和纤连蛋白表达。
2.2.3 巨噬细胞：ER应激调控M1/M2表型极化
虽然三条通路均发挥重要作用，但IRE1α–XBP1通路在巨噬细胞ER应激中尤为突出。活化的XBP1s直接结合巨噬细胞中IL-6、TNF-α和IFN-β1基因的启动子，表明巨噬细胞中的XBP1可能通过调控多个基因在肺纤维化中发挥负面作用。此外，ER应激可显著影响巨噬细胞的胞葬功能。
ER应激维持间质巨噬细胞（IMs）的M1样表型。在IPF背景下，这种促炎状态表现为pro-IL-1β和TNF-α表达升高。此外，CRTH2通过上调CD206表达驱动巨噬细胞向M2型分化。然而，RTN3基因缺失显著加剧这一效应。随后，CRTH2无法与RTN3结合，同时抑制自噬囊泡形成，阻止CRTH2通过自噬途径有效降解。巨噬细胞呈现M2型后，分泌IL-6和TNF-α等多种细胞因子，其中IL-1α在IPF早期尤为显著。
2.3 溶酶体
溶酶体是储存多种酸性水解酶的膜结合细胞器，通过分解大分子、清除受损细胞器和回收代谢物来确保细胞稳态。溶酶体本身的损伤和自噬的过度激活均对细胞产生负面影响。自噬通过降解和回收受损大分子及功能障碍细胞器来防御氧化应激，从而减少ROS诱导的损伤。自噬通量失调（无论过度还是不足）均促进IPF进展。
2.3.1 AT2细胞：溶酶体破裂和凋亡性表面活性物质破坏
溶酶体在AT2细胞中高度活跃。溶酶体吞噬功能受损后，未降解的异常蛋白和细胞器积累，激活caspase-3凋亡通路，诱导AT2细胞凋亡，并释放促炎和促纤维化因子，驱动IPF进展。例如，二氧化硅纳米颗粒（SiNPs）被AECs吞噬后，破坏溶酶体的酸性环境以损害其降解功能。随后，异常蛋白和细胞器的积累触发细胞应激反应并激活caspase-3凋亡通路。
类似地，敲除AECs中定位的自噬相关蛋白LC3B导致AT2细胞中突触融合蛋白17（自噬体-溶酶体融合的关键介质）积累。同时，组织蛋白酶A也无法有效包装和降解，在细胞内积累并导致AT2细胞死亡。因此，这种破坏导致凋亡增加、表面活性物质稳态受损和溶酶体应激。
2.3.2 成纤维细胞：自噬通量受损
酸化不足是IPF成纤维细胞溶酶体的特征。研究发现IPF患者成纤维细胞中存在胆固醇积累，这可能源于溶酶体酸化降低和胆固醇向过氧化物酶体转运受损。如前所述，过量胆固醇积累可导致炎症小体激活和细胞因子分泌。此外，IPF成纤维细胞中多种溶酶体缺陷（包括酶加工减少、底物降解减少和自噬体清除减少）共同削弱分解代谢功能。最终，这些促进成纤维细胞活化和ECM沉积，推动肺纤维化进展。
BCL2相关athanogene 3（BAG3）作为热休克蛋白70（HSP70）伴侣，可与热休克蛋白家族A成员8（HSPA8）-STIP1同源性和U-box含蛋白1（STUB1）复合物协作介导异常蛋白的泛素化。随后，异常蛋白可通过sequestosome-1（SQSTM1/p62）通路靶向溶酶体降解。此外，IPF成纤维细胞中BAG3过表达和细丝蛋白C（FLNC）积累反映自噬受损，激活PI3K/AKT/mTOR信号以促进增殖和凋亡抵抗。靶向BAG3-泛素化自噬轴或恢复溶酶体降解能力可能成为IPF治疗的新方向。
骨甘氨酸（OGN）的异常高表达抑制溶酶体降解，稳定整合素αv并增强其与TGF-β潜伏相关肽（LAP）的结合，从而激活TGF-β。这通过Smad2/3磷酸化驱动肌成纤维细胞分化和胶原沉积。据报道，TGF-β1还可通过激活转录因子3（ATF3）上调LINC00941。LINC00941与RNA结合蛋白ELAV样RNA结合蛋白1（ELAVL1）形成复合物，阻断自噬体-溶酶体融合，从而损害自噬通量。同时，LINC00941过表达驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，促进胶原和纤连蛋白分泌，最终加重IPF。
Ras相关结合蛋白11（Rab11）是一种调节内吞再循环的小GTP酶，将膜受体返回细胞表面以维持信号传导。成纤维细胞标志蛋白asporin（ASPN）促进Rab11介导的TGF-β受体I（TGF-βRI）向细胞表面再循环，同时减少其溶酶体降解，从而维持TGF-β/Smad信号并驱动肌成纤维细胞分化。
2.3.3 巨噬细胞：胞葬缺陷和DAMPs恶性循环
溶酶体是巨噬细胞中最突出的细胞器，巨噬细胞胞葬过程中吞噬物的降解完全依赖溶酶体。在IPF巨噬细胞中，溶酶体功能障碍导致吞噬的凋亡细胞降解无效。部分降解的凋亡小体在细胞内积累，最终导致巨噬细胞破裂和内容物大量泄漏，这是ATP、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和mtDNA等DAMPs释放的原因。HMGB1可通过与巨噬细胞表面受体或凋亡细胞膜上的磷脂酰丝氨酸相互作用参与胞葬的抑制过程。
巨噬细胞溶酶体是肺内炎症小体激活最关键的诱导因素。溶酶体破裂触发巨噬细胞中NLRP3炎症小体激活。NLRP3激活产生大量IL-1β，增强TGF-β信号并促进纤维化进展。此外，mtDNA等DAMPs持续刺激肺泡巨噬细胞，诱导其转化为M2表型并表达TGF-β等促纤维化因子，而非执行正常吞噬功能。未清除的凋亡细胞进一步破裂后释放更多DAMPs，形成恶性循环。全身性铁回收任务主要由网状内皮系统巨噬细胞承担，肺内则由肺泡巨噬细胞负责。溶酶体二价金属转运蛋白1（DMT1）和瞬时受体电位黏脂蛋白1（TRPML1）通道功能障碍导致铁在溶酶体内滞留，铁过载的巨噬细胞极易发生铁死亡。
2.4 过氧化物酶体
过氧化物酶体是参与脂质代谢和细胞氧化还原平衡的细胞器。鉴于肺的高氧环境，过氧化物酶体通过清除过量ROS保护机体免受IPF侵害，同时还参与抗病毒免疫、炎症消退和组织修复。研究证实IPF患者肺中过氧化物酶体发生和代谢受损。靶向增强过氧化物酶体代谢功能是减轻呼吸系统疾病长期后果的有前景的治疗方法。
2.4.1 AT2细胞：醚脂合成和表面活性物质脂质库维持
AT2细胞中的过氧化物酶体在合成醚脂（尤其是缩醛磷脂）中发挥重要作用，缩醛磷脂是肺表面活性物质的关键脂质成分。这些特殊脂质赋予表面活性物质独特的生物物理特性，使其能有效降低肺泡表面张力。除表面活性物质产生外，脂质代谢与维持AT2细胞自我更新密切相关，因为AT2细胞作为肺泡上皮祖细胞，其再生能力依赖于适当的脂质稳态。过氧化物酶体通过β-氧化处理极长链脂肪酸，将其缩短为中链脂肪酸，随后转运至线粒体进行完全氧化。该过氧化物酶体β-氧化途径为表面活性物质脂质库提供必需前体，同时维持AT2细胞内整体脂质代谢平衡。
2.4.2 成纤维细胞：PPARγ激活对抗TGF-β驱动的肌成纤维细胞分化
过氧化物酶体增殖与人肺成纤维细胞纤维化反应的改善相关。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是一种配体激活的转录因子，调节参与细胞分化、凋亡和各种代谢过程（尤其是脂质和葡萄糖稳态）的基因表达。此外，PPARγ激活与多种抗炎和抗纤维化效应相关。肺纤维化中成纤维细胞过氧化物酶体数量减少，主要归因于过氧化物酶体生物发生因子13（PEX13）的抑制。这可导致ROS过度积累，进一步激活促纤维化信号通路。
TGF-β-Smad信号作用于PPARγ启动子。TGF-β依赖性Smad复合物与PPARγ启动子中的抑制元件（TIE）和Smad结合元件（SBE）序列结合。因此，它通过去乙酰化在转录水平抑制PPARγ，表明TGF-β信号可选择性抑制PPARγ。通过PPAR激活剂处理IPF成纤维细胞诱导过氧化物酶体增殖，可减少TGF-β诱导的成纤维细胞分化和胶原产生。
2.4.3 巨噬细胞：吞噬后脂质介质类别转换和炎症反应
巨噬细胞通过过氧化物酶体β-氧化协调炎症，将脂质介质合成从促炎的白三烯和前列腺素转换为促消退的脂氧素、消退素和保护素。在过氧化物酶体缺陷的巨噬细胞中，未降解的脂质代谢物可激活NLRP3炎症小体，导致Gasdermin D孔形成和大量IL-1β释放。这驱动过渡性上皮祖细胞从AT2向高角蛋白8（KRT8）表达的AT1细胞分化，这是急性感染后持续炎症和纤维化的公认驱动因素。近期研究表明，ER应激和线粒体功能障碍也是KRT8?过渡细胞持续存在的关键因素。值得注意的是，随着AT2细胞进入该过渡状态，它们经历线粒体质量的梯度丧失以及AMP活化蛋白激酶（AMPK）和PPAR信号通路的进行性下调，将代谢和细胞器破坏与这些致病性中间体的积累联系起来。
当巨噬细胞吞噬病原体时，它们迅速激活蛋白复合物NADPH氧化酶2（NOX2），在吞噬体内产生超氧阴离子，这可能损伤巨噬细胞自身。此外，它们促进PPARγ激活并增加肝X受体α（LXR-α）表达。LXR-α上调可进一步促进ATP结合盒亚家族A成员1（ABCA1）表达。ABCA1能够介导正反馈环路，增强巨噬细胞中PPARγ/LXRα/ABCA1通路。它导致肺泡巨噬细胞和肺组织的炎症和纤维化改变，从而调节博来霉素诱导的炎症和纤维化。在博来霉素处理的小鼠中注射凋亡细胞可快速诱导持续的PPARγ表达并上调其靶标CD36、巨噬细胞甘露糖受体（MMR）和血管生成素1（Ang1），从而增强巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬清除。这进一步激活PPARγ以刺激肝细胞生长因子（HGF）产生，增加抗炎因子IL-10释放，并抑制TGF-β介导的肌成纤维细胞激活。此外，干扰素γ（IFNγ）增加可减少巨噬细胞中过氧化物酶体合成并增加其降解，促进肺纤维化进展。
2.5 线粒体、ER、溶酶体和过氧化物酶体的相互作用网络
细胞器并非孤立运作，而是形成对细胞稳态至关重要的高度整合网络。线粒体通过线粒体相关膜（MAMs）与ER通信，溶酶体接收来自ER和高尔基体的囊泡货物，过氧化物酶体与线粒体和ER在脂质代谢和ROS解毒方面协同合作。这些细胞器间相互作用共同协调能量产生、氧化还原平衡、蛋白质稳态和细胞对应激的反应。在稳态条件下，该网络动态调整细胞器功能以满足细胞需求。然而在IPF中，这些通信枢纽的破坏传播功能障碍，加剧蛋白毒性应激、代谢失败和促炎信号，从而驱动纤维化发生。
2.5.1 MAMs：钙信号、线粒体自噬和纤维化耦联中的ER–线粒体–溶酶体轴
线粒体和ER形成称为线粒体相关膜（MAMs）的动态平台。ER中合成的鞘脂可通过MAMs转运至线粒体，调节线粒体膜稳定性和自噬水平。重要的是，MAMs参与调节细胞器间信号通信并促进钙流入线粒体。MAMs平台的转运通路主要由IP3受体（IP3R）和电压依赖性阴离子通道（VDAC）构成。来自ER的钙通过IP3R进入MAMs，穿过VDAC，并通过MCU复合物被线粒体摄取。
在IPF中，线粒体膜电位丧失导致PINK1在外膜积累，招募Parkin促进线粒体自噬体形成。线粒体自噬体的发育也始于ER膜扩张形成吞噬泡。MAMs由ER提供作为自噬体膜的平台上。由AMPK/mTOR通路激活的unc-51样激酶1（ULK1）复合物在ER膜上启动自噬体形成。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）复合物被招募至ER膜，催化磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P）产生，促进吞噬泡扩张。受损线粒体通过PINK1/Parkin途径被特别识别和包裹。PINK1附着在线粒体外膜上，响应Parkin泛素连接酶的招募以泛素化受损线粒体。SQSTM1/p62和optineurin（OPTN）等自噬受体识别泛素化位点，将线粒体锚定至自噬体以供溶酶体降解。
该线粒体自噬通路在IPF中受ER应激异常调控。肺成纤维细胞中上调的血小板反应蛋白-1（TSP-1）结合CD47刺激ROS产生，诱导ER应激并促进纤维化。ER应激下游效应因子激活转录因子3（ATF3）直接调控PINK1表达以控制线粒体自噬。ER应激和异常线粒体自噬可耦联，共同促进肺纤维化进展。
在线粒体自噬过程中，自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，该过程由可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）蛋白和Rab GTPases控制。SNARE蛋白能够促进自噬体和溶酶体膜结合形成复合物。由Rab GTPases激活，囊泡沿微管转运至溶酶体，水解酶将货物降解为氨基酸和脂肪酸，通过溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）释放以供再利用。总之，ER、线粒体和溶酶体在自噬过程中形成协同网络。ER主导自噬体起始，线粒体通过MAMs传递损伤信号，溶酶体完成物质回收，形成代谢闭环。如果受损线粒体被清除，纤维化的发展将得到缓解。
2.5.2 过氧化物酶体功能及其在IPF中与其他细胞器的串扰
过氧化物酶体是高度动态的关键代谢细胞器，通过与线粒体、ER和溶酶体的串扰也参与IPF的调控。过氧化物酶体含有过氧化氢酶和其他抗氧化酶，可有效清除ROS。因此，当过氧化物酶体受损时，线粒体产生的过量ROS难以清除，促进炎症损伤和IPF进展。过氧化物酶体还可直接与线粒体通信，参与细胞脂质代谢，如极长链脂肪酸（VLCFAs）的氧化、包括醚磷脂和二十二碳六烯酸（DHA）在内的磷脂合成。过氧化物酶体负责极长链脂肪酸的初始氧化，随后线粒体摄取以完成彻底降解供能。脂肪酸可作为PPARs的天然配体，诱导其激活并刺激线粒体生物发生。相反，当过氧化物酶体功能受损时，脂质代谢废物破坏线粒体功能并可在ER中积累，触发ER应激。
源自过氧化物酶体的醚磷脂对维持MAMs膜流动性至关重要。其缺乏可间接破坏线粒体钙稳态和自噬体膜的适当扩张，直接影响ER膜的脂质组成，从而影响源自ER的MAMs完整性。过氧化物酶体和溶酶体之间的动态膜接触由溶酶体突触结合蛋白VII（Syt7）与过氧化物酶体膜上脂质磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P2）的结合介导，促进胆固醇从溶酶体到过氧化物酶体的非囊泡转运。该过程对维持溶酶体膜胆固醇稳态和正常溶酶体自噬功能至关重要。胆固醇过载抑制溶酶体胞吐并诱导膜透化，释放溶酶体酶激活NLRP3炎症小体和IL-1β分泌，从而破坏溶酶体稳态并加剧纤维化。
3 肺纤维化与细胞器代谢重编程
3.1 碳水化合物代谢重编程驱动IPF
葡萄糖代谢构成细胞能量和生物合成的核心枢纽，涵盖糖酵解、TCA循环和磷酸戊糖途径。在稳态条件下，这些通路受到严格调控以产生ATP、为氨基酸、核苷酸和脂质提供生物合成前体，并通过NADPH产生维持氧化还原平衡。然而在肺纤维化中，糖代谢发生显著改变。
3.1.1 糖酵解激活促进胶原沉积
静止成纤维细胞向分泌胶原的肌成纤维细胞转变需要上调糖酵解及其限速酶的代谢转换。与此模型一致，近期研究强调代谢重编程通过抑制TCF21和PPARγ促进脂成纤维细胞向促纤维化肌成纤维细胞转变，而ER应激相关的PGC-1α丢失进一步强化纤维化表型。正常情况下静止的糖酵解酶在IPF中被TGF-β、IL-11和HIF-1α异常激活，通过增强糖酵解通量和乳酸产生驱动纤维化。
在结晶二氧化硅（CS）诱导的IPF中，IL-11激活细胞外信号调节激酶（ERK）通路以增强HIF-1α翻译并抑制其降解，从而上调HIF-1α依赖性糖酵解酶己糖激酶2（HK2）和乳酸脱氢酶A（LDHA）以促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转变（FMT）和胶原沉积。HK2定位于线粒体外膜，利用线粒体输出的ATP磷酸化葡萄糖，从而驱动糖酵解并抑制线粒体凋亡。因此，沉默IL-11能够阻断ERK–HIF-1α轴，逆转增强的糖酵解，最终缓解IPF。TGF-β通过Smad2/3快速上调肌成纤维细胞中关键糖酵解酶果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3），并与磷酸果糖激酶1（PFK1）和HK2等限速酶协同增强肌成纤维细胞糖酵解。在IPF患者肺组织和肌成纤维细胞中，PFKFB3/PFK1/HK2表达与α-平滑肌肌动蛋白（
