综述：乳腺癌中的活性氧：从氧化还原失调到ROS响应性治疗

《Cell Biochemistry and Function》：Reactive Oxygen Species in Breast Cancer: From Redox Dysregulation to ROS-Responsive Therapeutics

　　

乳腺癌是全球女性中最常诊断的恶性肿瘤，仅2022年就报告了230万新发病例和约67万死亡病例。尽管治疗取得了进展，但转移和获得性耐药仍是主要的临床挑战。活性氧(ROS)在乳腺癌生物学中发挥双重作用：生理水平维持正常细胞信号传导，适度升高的水平通过DNA损伤、原癌基因激活和肿瘤抑制因子失活促进肿瘤发生，而过量积累则可触发癌细胞死亡。本综述探讨了氧化还原失调如何通过关键信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Kelch样ECH相关蛋白1-核因子E2相关因子2(Keap1-Nrf2)以及凋亡级联反应，促进乳腺癌的发生和发展。研究人员评价了膳食和合成抗氧化剂——褪黑素、姜黄素、维生素C和E以及类胡萝卜素——作为化学预防和辅助药物的证据，强调了它们的治疗前景以及在癌症治疗期间安全性的相互矛盾的数据。研究人员进一步讨论了新兴的ROS响应性纳米剂用于靶向药物递送和免疫治疗，以及利用多药耐药乳腺癌细胞中氧化还原脆弱性的策略，包括诱导铁死亡——一种由脂质过氧化物积累驱动的铁依赖性细胞死亡途径，该途径已成为治疗耐药和间充质表型肿瘤中有希望的脆弱性。机器学习和多组学整合的最新进展已经开始识别具有预后和免疫治疗预测价值的氧化还原相关基因特征，进一步指向精准氧化还原肿瘤学作为新兴的临床可操作框架。通过将分子机制与转化进展相结合，本综述确定了当前乳腺癌ROS靶向治疗策略的差距和未来方向。

1 引言

乳腺癌是一种高度异质性疾病，涵盖不同分子亚型，缺乏单一遗传驱动因子，导致分类和靶向治疗复杂化。全球发病率从2000年至2018年持续上升，预计到2040年新发病例将增加40%以上，死亡人数增加50%。三阴性乳腺癌(TNBC)基础氧化应激水平高，治疗选择有限。不同亚型氧化还原状态不同，ROS途径活性高低与预后相关，例如在ER阳性/HER2阴性乳腺癌中高ROS活性与更差总生存相关，而在TNBC中无此关联。这些差异提示需要针对乳腺癌亚型分层的氧化还原干预策略。

2 活性氧

ROS包括自由基和非自由基小分子，如超氧阴离子(O₂^?•)、羟基自由基(•OH)和过氧化氢(H₂O₂)等。内源性来源包括NADPH氧化酶(NOX)、线粒体呼吸链、内质网应激和过氧化物酶体；外源性来源包括紫外线、电离辐射、环境污染和化疗药物。细胞通过酶性抗氧化系统（如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等）和非酶性抗氧化剂（如谷胱甘肽、维生素C/E、类胡萝卜素）维持氧化还原平衡。ROS水平决定生物学结局：生理水平支持信号传导，中度升高促进恶性转化，过量积累则触发细胞死亡。

3 活性氧的时空分隔

不同ROS在反应性、扩散距离和信号能力上差异显著。O₂^?•膜不通透且半衰期短，主要局限于产生部位；H₂O₂相对稳定，可穿过水通道蛋白扩散至远处作为第二信使。线粒体ROS通过逆行信号传递代谢状态，而NOX来源的ROS在膜附近形成微域选择性氧化邻近靶点。这种空间组织对于信号特异性至关重要。在乳腺癌中，线粒体动力学异常和区室特异性抗氧化防御缺失导致整体氧化还原失调，影响ROS靶向治疗的设计。

4 氧化应激与癌症的关联

氧化应激参与癌症发生发展的多个阶段，包括起始、促进和进展。ROS可导致DNA损伤、表观遗传改变和蛋白质氧化修饰。例如，ROS氧化DNA碱基形成8-氧代鸟嘌呤，引起G:C至T:A颠换突变；还可通过干扰DNA甲基化酶和TET酶活性改变表观基因组。

4.1 ROS对PI3K信号通路的调控

ROS通过氧化PTEN的催化半胱氨酸（Cys124和Cys71）形成分子内二硫键，使其脂质磷酸酶活性失活，导致PIP3积累和PI3K/AKT通路持续激活。过氧化物还原酶II可逆转PTEN氧化。ROS还促进NF-κB和HIF-1α核转位，上调促癌基因表达。

4.2 NOX在癌症中和对PI3K信号的调控

NOX酶是专职产生ROS的酶家族，在乳腺癌中多个亚型（如NOX1、NOX2、NOX4）过表达，且与分期和预后相关。NOX产生的H₂O₂氧化PTEN，阻止PIP3去磷酸化，而AKT又通过NF-κB正调控NOX4表达，形成自我放大的NOX-PI3K正反馈回路，驱动肿瘤生长和耐药。

4.3 MAPK级联反应

MAPK通路包括ERK、JNK和p38。ROS可在受体、Ras和磷酸酶水平激活ERK信号：氧化受体酪氨酸激酶半胱氨酸、氧化Ras的Cys118促进GTP结合，并失活MAPK磷酸酶(DUSPs)延长信号。相反，MEK抑制剂PD0325901可降低TNBC细胞中ROS水平，表明MAPK信号也维持高ROS状态，形成双向关系。JNK/p38通路通常应激激活，具有促凋亡和促肿瘤的双重作用。

4.4 Keap1–Nrf2抗氧化通路

Nrf2是细胞抗氧化反应的主调节因子。正常情况下Keap1介导Nrf2泛素化降解；ROS或亲电体修饰Keap1的Cys151、Cys273和Cys288等传感器半胱氨酸，使Nrf2稳定入核，与小Maf蛋白结合激活抗氧化反应元件(ARE)驱动的下游基因，包括HO-1、NQO1、GST等。在已建立的肿瘤中，Nrf2组成性激活（“Nrf2成瘾”）通过多种机制发生，赋予化疗耐药和代谢优势。Nrf2与NF-κB通路存在交互抑制，并通过BRCA1-PARP1等与DNA损伤修复关联。

4.5 ROS介导的DNA损伤和突变

ROS导致碱基修饰、糖损伤、单双链断裂等，其中8-oxo-dG是最丰富的氧化损伤标志，复制时可造成G-to-T颠换。ROS还促进BRCA2蛋白酶体降解，损害同源重组修复，并氧化失活MSH6和OGG1，形成损伤累积恶性循环，加速肿瘤进化。

4.6 ROS驱动的翻译后修饰和细胞命运决定

ROS对半胱氨酸的可逆氧化（如亚磺酰化、谷胱甘肽化）调节信号转导，不可逆羰基化则标记蛋白质降解。p53的氧化还原依赖修饰决定其活性。脂质过氧化产物（如MDA、4-HNE）形成加合物，并作为铁死亡执行机制。累积效应最终取决于ROS浓度和定位：适度升高促进恶性转化，超过阈值则触发凋亡或铁死亡。癌细胞适应高ROS环境，形成治疗脆弱性。

5 基于抗氧化剂的治疗策略

抗氧化剂具有浓度依赖性双重作用，化学预防试验（如SELECT、ATBC）显示补充抗氧化剂可能增加而非降低癌症风险，提示治疗窗口需谨慎评估。

5.1 褪黑素

褪黑素是一种吲哚胺激素，直接清除•OH、O₂^?•和ONOO