通过全外显子测序分析导致低von Willebrand因子水平的遗传因素

《Communications Medicine》：Genetic determinants of low von Willebrand factor from whole exome sequencing

　　

摘要

背景

冯维勒布兰德因子（von Willebrand factor，VWF）水平低（30–50 IU/dL）是一种常见的临床表型，与出血有关，但其遗传基础尚未得到充分阐明。本研究旨在探讨罕见和常见变异对VWF水平降低及出血风险的影响。

方法

对115例VWF水平低的病例（平均年龄33岁，范围18–72岁）和139名对照组（平均年龄39岁，范围18–65岁）进行了全外显子组测序。研究了常见变异的关联情况、基因负荷、基因集合负荷以及PRS分析。

结果

仅有29例（25%）携带已知或预测具有致病性的VWF基因变异。与对照组相比，病例中罕见VWF基因变异的负荷显著更高（gnomAD-MAF < 0.01，p = 4.47×10??），而常见变异的负荷没有差异。值得注意的是，病例中罕见VWF基因变异的负荷与VWF的活性（VWF:Activity）和抗原量（VWF:Ag）呈负相关（p = 0.007和p = 0.046），表明累积的罕见编码变异会降低血浆中的VWF水平。除VWF基因外，我们还研究了之前通过全基因组关联研究（GWAS）确定的位点，以及ABO和NIPSNAP3B基因中的罕见/低频变异（MAF < 0.05），发现这些变异也与VWF水平相关（负荷检验p = 0.00065和p = 0.0039），在RAB5C、KAT2A和ACE基因中也观察到了边缘性信号（p ≤ 0.087）。在常见变异中（gnomAD-MAF > 0.05），有27个变异在8个基因（ABO、VWF、PXK、OR13C5、STAB2、GIMAP7、TNPO1、SCARA5）中达到了统计学显著水平。出血严重程度（ISTH-BAT）与之前GWAS研究中确定的位点上的常见变异负荷显著相关（p = 0.0312），这一关联也得到了PRS分析的支持（p = 0.0434）。

结论

综合这些发现，可以认为VWF水平降低既反映了罕见VWF基因变异的累积效应，也涉及更广泛的多基因背景，其中常见的非VWF基因变异同样对出血倾向有贡献。