综述：病毒感染及其他微生物因素在多发性硬化发病机制中的作用：系统评价

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：The role of viral infections and other microbial factors in the pathogenesis of multiple sclerosis: a systematic review

　　

摘要

背景

多发性硬化症（MS）的病因复杂且尚不清楚。越来越多的证据表明，环境因素（包括传染性病原体）可能对疾病的发生和进展有贡献。本综述旨在总结当前关于微生物在MS发病机制中作用的相关证据。

方法

在PubMed、SCOPUS和Web of Science数据库中进行了系统文献检索。我们纳入了2020年至2025年间发表的研究。对评估微生物病原体与MS风险、活动度或进展之间关联的合格论文进行了筛选。共纳入六十一项研究。

结果

所审查的研究表明，EB病毒（EBV）血清阳性在MS患者中几乎普遍存在，抗EBNA-1抗体滴度升高，且传染性单核细胞增多症与MS的发生之间存在强烈关联。与其他疱疹病毒的关联一致性较低。人类疱疹病毒-6（HHV-6）可能对疾病活动度有贡献，并与EBV相关的免疫应答产生交互作用。关于单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒的证据尚不明确。多项研究表明，巨细胞病毒感染可能具有保护作用。人类内源性逆转录病毒可能放大炎症反应，并与EBV驱动的免疫激活共存。关于细菌病原体（如肺炎衣原体、结核分枝杆菌和金黄色葡萄球菌）的证据表明其与MS可能存在关联，但现有研究有限。幽门螺杆菌的保护作用尚未得到证实。真菌或寄生虫感染与MS之间尚未建立明确的关系。

结论

微生物暴露（尤其是EBV相关的免疫应答）在MS发病机制中发挥重要作用。未来研究应聚焦于感染、宿主遗传易感性与MS中免疫失调之间的相互作用。

引言

多发性硬化症（MS）是一种慢性中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病。其特征为炎症性脱髓鞘和进行性神经退行性变（Niedziela等，2024）。MS的病因复杂，疾病的发生发展是遗传、环境和免疫学因素相互作用的结果。感染是一个重要的环境决定因素（Vitturi等，2025）。不断积累的证据表明，病毒和细菌感染可能在MS的发生中发挥重要作用。病毒病原体的研究主要集中在疱疹病毒家族，特别是EB病毒（EBV）（Bjornevik等，2022）。其他被调查可能与MS相关关联的病毒包括水痘-带状疱疹病毒（VZV）、人类疱疹病毒6（HHV-6）、巨细胞病毒（CMV）和人类内源性逆转录病毒（HERV）（Khalesi等，2023）。这些研究得出的结论在不同研究中仍存在不一致或不确定的情况。不断积累的证据表明，由肺炎衣原体（Cpn）、幽门螺杆菌（HP）、金黄色葡萄球菌（SA）、副结核鸟分枝杆菌（MAP）引起的感染以及肠道微生物群的变化可能影响疾病的进程（Jafari-Nakhjavanlou等，2025）。然而，这些关联的强度、一致性和临床意义因研究设计、人群特征和实验室方法的不同而存在显著差异。

MS中的神经炎症过程由自身反应性CD4+和CD8+淋巴细胞激活所引发。CD4+和CD8+细胞穿越血脑屏障，启动炎症级联反应。这一过程涉及T细胞、B细胞和巨噬细胞的浸润以及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活。促炎细胞因子、趋化因子和细胞毒性因子随之分泌。这些过程导致少突胶质细胞损伤、髓鞘破坏和轴索变性。感染通过三个主要途径加剧神经炎症过程：分子模拟、表位扩展途径和旁观者激活途径（Mohammadzamani等，2024；Houen，2024）。分子模拟是连接感染与MS自身免疫反应的已证实机制。微生物表位与内源性髓鞘蛋白——髓鞘碱性蛋白（MBP）、蛋白脂质蛋白（PLP）和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）——具有结构相似性，这导致T细胞和B淋巴细胞的交叉激活。例如，EBV的EBNA1蛋白与MBP之间存在同源性，HHV-6的U24基因与MBP之间存在序列相似性。这些分子相似性促成了自身反应性克隆的生成并加剧了神经炎症反应（Mohammadzamani等，2024）（图1）。

病毒引起慢性炎症，从而导致旁观者激活。感染诱导大量促炎细胞因子的产生：干扰素γ（IFN-γ）、白介素1β（IL-1β）、IL-17和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。这导致淋巴细胞和巨噬细胞的非特异性激活。伴随的组织损伤导致隐蔽的髓鞘片段暴露。与分子模拟不同，旁观者激活不需要序列同源性。它是由局部炎症环境激活本应处于静息状态的自身反应性淋巴细胞所致。这一过程导致新的自身抗原的次要呈递以及对少突胶质细胞的进一步损伤和脱髓鞘（Mohammadzamani等，2024）。针对单一病毒抗原或自身抗原的免疫反应逐渐扩展到其他自身表位。在MS中，少突胶质细胞的损伤导致髓鞘碎裂和先前不可及的自身抗原释放。在炎症环境中，这些片段由树突状细胞在主要组织相容性复合体（MHC）II类分子的背景下进行呈递。这激活了更多的自身反应性CD4+淋巴细胞克隆。免疫反应从初始表位扩展至日益广泛的髓鞘抗原库。这一现象在维持慢性自身免疫过程中至关重要（Mohammadzamani等，2024）（图1）。

近期研究表明感染与MS之间存在联系。尽管证据日益增多，但在研究设计、诊断标准、暴露评估和结局定义方面结果仍存在异质性。以往的综述通常聚焦于单一病原体（如EBV）或特定的机制途径。目前缺乏整合病毒、细菌、真菌和寄生虫证据的更新且全面的综合分析。因此，有必要对现有数据进行系统评估，以明确哪些微生物与MS的发生和进展具有最强且最一致的关联，并批判性地评估现有研究的质量和局限性。

本综述的目的是识别和综合有关与MS发生和进展相关的微生物的可用证据。具体而言，本综述旨在评估已记录的病毒或细菌感染及暴露血清学标志物是否与MS发病风险的增加或受影响患者临床和影像学疾病活动度的加剧相关。本文旨在回答以下问题：在MS患者或有MS风险的人群中，与未记录暴露史的人群相比，哪些微生物与疾病发作、临床活动度或进展的风险增加相关？

章节摘要

方法

本综述遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA 2020）指南（Cheok等，2020）。本综述未进行前瞻性注册，在启动之前也未正式发表方案。在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库中进行了系统文献检索，最终检索于2026年2月2日完成。检索策略结合多发性硬化症相关术语以及特定的病毒、细菌、真菌、寄生虫相关术语，

研究筛选与纳入研究的特征

系统检索共识别出2923条与可能参与MS发病机制的微生物因素相关的记录。去除1198条重复记录后，剩余1725条记录进入标题和摘要筛选阶段。在此阶段，因不符合预定的纳入标准而排除了1554条记录。共检索到171篇全文文章并进行资格评估。经全文评估后，因以下原因排除了110篇文章：

结论

本系统综述揭示了微生物在MS发病机制中作用的高度异质性和复杂性。在病毒病原体中，EBV在流行病学、血清学和免疫学研究中与MS展现出最为一致和稳健的关联。MS患者中EBV血清阳性率显著高于对照组。升高的抗体反应，特别是针对EBNA-1的抗体，与疾病易感性和复发严重程度相关。此外，有感染

局限性

本综述存在若干局限性。未采用正式偏倚风险评估工具，也未对证据的确定性进行结构化评估。由于研究设计、暴露评估和报告结局的异质性，综合分析采用叙述性方法。证据基础也存在明显的失衡。关于病毒病原体（特别是EBV）的研究数量远超关于细菌、真菌和寄生虫的研究数量，因此非病毒部分的讨论必然

未来方向

未来研究应聚焦于大规模、设计良好的纵向研究，整合微生物学、免疫学和基因组学数据，以阐明感染性病原体在MS发生和进展中的作用。还需进一步研究以阐明EBV感染与MS之间强关联的机制，包括病毒持续感染、宿主遗传易感性与免疫失调之间的相互作用。探索EBV与其他

作者贡献

NM构思研究方案，进行文献检索，执行数据分析并撰写稿件初稿。BA参与了研究筛选、数据提取，并对稿件的重要智力内容进行了批判性修订。MAS监督研究，提供方法学指导，并对稿件进行批判性审阅和编辑。所有作者均批准了稿件的最终版本。

资金来源

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何专项资金资助。

CRediT作者贡献声明

Natalia Morawiec：撰写——审阅与编辑，撰写——原始稿件，可视化，验证，资源，项目管理，方法学，调查研究，形式化分析，数据整理，概念化。Bo?ena Adamczyk：撰写——审阅与编辑，撰写——原始稿件，验证，方法学，调查研究，形式化分析，数据整理。Monika Adamczyk-Sowa：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，形式化分析，概念化。

利益冲突声明

作者声明不存在已知的可能影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

不适用

Natalia Morawiec|Bo?ena Adamczyk|Monika Adamczyk-Sowa

卡托维兹西里西亚医科大学扎布热医学院神经病学系