《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Neonatal Anemia After In-Utero Exposure to Natalizumab: A Real-World Retrospective Cohort Study
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背景
那他珠单抗是一种单克隆抗体，越来越多地用于患有多发性硬化（MS）的育龄期患者。尽管现有数据提示妊娠早期暴露是安全的，但关于潜在的胎儿期新生儿血液学并发症仍存在担忧。
目的
评估在一组患有多发性硬化症的孕妇队列中，宫内暴露于那他珠单抗是否与新生儿贫血风险
背景
那他珠单抗是一种单克隆抗体，越来越多地用于患有多发性硬化（MS）的育龄期患者。尽管现有数据提示妊娠早期暴露是安全的，但关于潜在的胎儿期新生儿血液学并发症仍存在担忧。
目的
评估在一组患有多发性硬化症的孕妇队列中，宫内暴露于那他珠单抗是否与新生儿贫血风险增加相关。
材料与方法
研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入了2018年1月至2023年1月期间所有在整个妊娠期间接受监测的多发性硬化症孕妇。妊娠被分为那他珠单抗暴露组和未暴露组。主要结局为新生儿贫血。次要结局包括平均血红蛋白浓度、血小板和白细胞计数（如有数据）以及因贫血以外原因导致的新生儿住院。预设亚组分析评估了妊娠晚期暴露情况。
结果
研究共纳入62例妊娠，其中18例暴露于那他珠单抗。两组在新生儿贫血方面未观察到显著差异，但暴露组新生儿平均血红蛋白浓度较低（14.5 vs 15.9 g/dL，p=0.03），且无临床影响。未观察到其他新生儿血液学异常，尽管因未暴露人群中数据缺失而限制了结果的解读。没有暴露组新生儿需要输血或因贫血住院。亚组分析证实了上述发现。
结论
在这项单中心回顾性队列中，妊娠期（包括妊娠晚期）暴露于那他珠单抗与临床上显著的新生儿贫血风险增加无关。这些发现提供了令人安心的安全性数据，但仍需更大规模的前瞻性研究来帮助指导妊娠期间的治疗管理。
**论文解读：宫内那他珠单抗暴露与新生儿贫血风险的单中心真实世界队列研究**
**1. 研究背景与目的**
多发性硬化症是一种累及中枢神经系统的自身免疫性疾病，好发于育龄期人群，这使得妊娠期疾病修饰治疗（DMTs）的管理成为重要的临床议题。近年来，治疗药物从干扰素β发展到那他珠单抗等单克隆抗体。那他珠单抗是一种抗α4整合素单克隆抗体，在法国于2006年被批准作为MS的二线治疗。尽管那他珠单抗在妊娠期并非正式禁忌，但指南通常建议在妊娠晚期停止用药，因为抗体的胎盘转移在妊娠后期会增加。这种暴露可能通过阻断α4整合素干扰胎儿造血功能，从而导致新生儿血液学异常，包括贫血和血小板减少症。然而，停用治疗可能导致疾病复发，尤其是在高活动度MS患者中，这迫使部分患者在妊娠期继续那他珠单抗治疗。目前，宫内暴露于那他珠单抗的妊娠中，有记录的新生儿血液学结局数量仍然有限，需要更多的真实世界证据来完善其在妊娠期的安全性特征。本研究旨在利用法国图卢兹大学医院产科的病例，探讨妊娠期暴露于那他珠单抗与新生儿出生后贫血发生率的关联，重点关注妊娠晚期暴露。该研究发表于《Multiple Sclerosis and Related Disorders》。
**2. 研究方法概述**
这是一项在法国图卢兹一所三级大学医院产科进行的单中心回顾性队列研究，研究周期为2018年1月1日至2023年1月1日。纳入了所有患有MS、在整个妊娠期接受监测并在该院分娩的患者，排除多胎妊娠和医疗性终止妊娠。根据妊娠期是否接受那他珠单抗治疗分为暴露组和未暴露组，并且预先定义了对妊娠晚期（即闭经32周后）继续治疗的亚组分析。主要结局为新生儿贫血（复合标准：血红蛋白浓度低于胎龄第5百分位数或低于输血阈值或因贫血住院）；次要结局包括平均血红蛋白浓度、血小板和白细胞计数（如有）及因贫血以外原因的新生儿住院率。统计分析使用STATA 14软件，定量变量使用t检验或Mann-Whitney U检验，定性变量使用卡方检验或Fisher精确检验。
**3. 研究结果**
**3.1 研究人群**
最终分析共纳入62例妊娠，其中18例（29%）暴露于那他珠单抗，44例未暴露。暴露组中有11例在妊娠32周后继续治疗。两组患者特征总体相当，但暴露组妊娠期MS复发率更高（22.2% vs 4.5%，p=0.05），大多数复发发生在停药后。此外，未暴露组母乳喂养率更高（54.5% vs 22.2%，p=0.03）。
**3.2 主要结局：新生儿贫血**
两组新生儿贫血（血红蛋白低于胎龄第5百分位或低于输血阈值或NICU收治）的发生率低且组间无显著差异（暴露组1/18 [5.6%] vs 未暴露组3/44 [6.8%]）。没有新生儿因贫血入住重症监护室。唯一接受输血的新生儿（因27周早产贫血）未在宫内暴露于那他珠单抗。
**3.3 次要结局：新生儿血液学指标**
暴露组新生儿的平均血红蛋白浓度显著低于未暴露组（14.5 vs 15.9 g/dL，p=0.03），但未产生临床影响。血小板计数（211 vs 235 G/L，p=0.37）和白细胞计数（18 vs 12.6 G/L，p=0.19）在两组间无显著差异，但受限于未暴露组血小板和白细胞数据的大量缺失。
**3.4 亚组分析：妊娠晚期暴露**
在妊娠晚期暴露的亚组分析中，暴露新生儿平均血红蛋白浓度较低（14.1 vs 15.7 g/dL，p=0.03），但依据其他贫血标准（血红蛋白低于胎龄第5百分位数、输血阈值、因贫血入NICU）与未暴露组相比无显著差异，与主分析结果一致。
**4. 讨论与结论**
研究发现，妊娠期暴露于那他珠单抗并未显著增加临床意义上的新生儿贫血风险（复合主要结局p>0.99）。两组间微小的血红蛋白差异不具备临床相关性，且没有暴露新生儿需要贫血治疗。研究使用基于胎龄的贫血定义（血红蛋白低于第5百分位数）以减少早产相关贫血的混杂。
在暴露组中，妊娠期复发（4/18，22.2%）多在停药后发生，这与高疗效DMT停药后疾病再激活风险一致。研究人员强调，研究并非为探究妊娠期复发而设计，不应解读为那他珠单抗疗效下降的证据。研究的优势在于系统地识别了研究期间所有符合条件妊娠，减少了选择偏倚，并考虑了分娩时胎龄等混杂因素。其局限性包括单中心回顾性设计、样本量小导致统计效力不足、非暴露组血液学数据大量缺失以及两组间治疗方案存在异质性。
尽管与Thiel等人报告的结果存在差异，但本研究与大多数关于那他珠单抗宫内暴露后新生儿血液学结局的文献一致。这种差异可能归因于研究人群特征和新生儿贫血的定义不同——本研究采用了更严格的、针对胎龄的输血阈值标准来定义有临床意义的贫血，这可能解释了较低的贫血发生率。
结论：在这项单中心62例妊娠（含18例暴露于那他珠单抗）的队列中，妊娠期暴露于那他珠单抗（包括妊娠晚期）与新生儿贫血风险增加无关。这些结果支持对高活动度MS女性进行个体化妊娠期治疗决策，但鉴于现有数据的有限性和统计效力的不足，仍需进一步研究以验证这些发现。
