阿尔茨海默病中矿化血管的区域性分布及其临床病理关联：一项多中心尸检研究

《Neurobiology of Aging》：Regional Distribution of Mineralized Blood Vessels in Alzheimer Disease and Clinicopathological Associations: A Multicenter Autopsy Study

　　矿物化血管在阿尔茨海默病（AD）中的苍白球中富集。矿物化血管与*état criblé*（筛状病变）相关。矿物化血管与APOE ε4、CAA（脑淀粉样血管病）或血管风险因素无关。**引言**矿物化血管（MBV）常见于衰老过程中，包括在阿尔茨海默病（AD）、路易体病（LBD）、脑血管病（CVD）、唐氏综合征和法尔氏病（Fahr's disease）等疾病中均可见到（F?rstl et al., 1992, Friedland et al., 1990, Mufaddel and Al-Hassani, 2014, Pescatore et al., 2019, Peters et al., 2018, Rutsch et al., 2021, Saleem et al., 2013, Santos et al., 2017, Takashima and Becker, 1985, Wegiel et al., 2002）。MBV常在老年人的基底节、海马和深部白质（WM）中被观察到（Balck et al., 1993, Deng et al., 2015, Maheshwari et al., 2022, Wegiel et al., 2002, p. 2017）。组织病理学上，MBV的特征是由平滑肌细胞介导的羟基磷灰石（一种磷酸钙矿物）在血管壁内沉积，导致血管僵硬增加、弹性降低以及神经元丢失和反应性胶质增生（Lemos et al., 2013, Pescatore et al., 2019）。法尔氏病代表一种钙化性血管病，有时具有遗传性，具有独特且常呈对称性的矿物化模式（Chen et al., 2023, Rutsch et al., 2021, Xu et al., 2023, Zarb et al., 2019）。尽管年龄是脑血管矿物化的主要风险因素，据估计影响约30%的老年人，但仅有少数组织病理学研究关注老年人脑中的MBV特征（De Brouwer et al., 2021, Fujita et al., 2003, Nicolas et al., 2013, Peters et al., 2018）。在痴呆症的背景下，血管矿物化是一种继发性病理改变，可能通过微血管功能障碍加剧神经退行性病变（Borges et al., 2025, Scheffer et al., 2021），或者可能是神经退行性病变的后果。在AD及相关痴呆症（ADRD）中，MBV常定位于小动脉和毛细血管，其中的钙质沉积可能促进血管僵硬、脑灌注受损以及神经毒性蛋白（如淀粉样蛋白β）清除减少（Borges et al., 2025, Khan and Qiu, 2023）。这些变化可能导致缺氧、炎症和血脑屏障破坏，从而加剧神经元损伤和认知功能下降（Khan and Qiu, 2023, Maheshwari et al., 2022）。原发性家族性脑钙化（PFBC），前称法尔氏病，是一种罕见的神经退行性疾病，由参与磷酸盐稳态和脑血管功能的多个基因中的致病性变异引起，包括*SLC20A2*、*PDGFB*、*PDGFRB*、*XPR1*、*MYORG*、*JAM2*和*NAA60*，可能代表一种独特的钙化性血管病，具有区域限制性且常呈对称性的矿物化模式（Balck et al., 1993, Chen et al., 2023, Deng et al., 2015, Rutsch et al., 2021, Xu et al., 2023, Zarb et al., 2019）。尽管对血管因素在AD中作用的认知不断增加，但MBV在AD背景下的病因学和功能性角色仍定义不明确。虽然MBV与高血压、糖尿病和卒中等血管风险因素相关（Golüke et al., 2022, Kim et al., 2019），但其与AD相关神经退行性病变的关联尚不清楚。血管对AD的贡献可能包括共存CVD及其相关机制，如脑灌注不足、血脑屏障功能障碍和淀粉样蛋白β清除受损（Fisher et al., 2022）。因此，血管病理已成为AD研究的焦点，影响疾病进展新模型的形成，并为疾病修饰治疗提供信息（Custodia et al., 2021, Eisenmenger et al., 2023）。既往关于AD中血管矿物化的研究主要依赖于活体成像技术，组织病理学观察有限，限制了机制性解读（Borges et al., 2025, De Brouwer et al., 2021, Fujita et al., 2003, Peters et al., 2018, Wegiel et al., 2002）。少数研究评估了神经病理学确诊的AD病例中MBV在不同脑区的频率及其人口统计学、临床和病理关联。明确这些关联可能有助于了解血管因素在疾病异质性中的贡献，并为精准医学的诊断和风险分层方法提供信息。为弥补这些不足，本研究评估了具有中等/高AD神经病理改变（ADNC）个体中MBV的区域特异性存在及其与心血管风险因素、人口统计学特征、遗传风险（*APOE* ε4携带状态）以及脑血管和神经退行性病变的关联。我们利用了来自三个阿尔茨海默病研究中心（ADRC）的多中心队列：哥伦比亚大学、加州大学圣迭戈分校（UCSD）和加州大学戴维斯分校（UCD）（Garcia et al., 2026, Scalco et al., 2023, Wang et al., 2024），并在后海马、壳核和苍白球的数字切片上评估了MBV。通过界定MBV的分布和相关因素，本研究旨在阐明MBV与血管风险和微血管病理的关系，从而推进对血管因素在AD发病机制中作用的理解。**队列描述与入选标准**队列纳入和排除标准的详细信息已在先前报道中描述（Scalco et al., 2023, Wang et al., 2024）。简言之，265名参与者被纳入研究，条件是至少有一个区域（后海马、壳核和苍白球）的MBV数据可用，且他们被诊断为中等或高AD神经病理改变。研究队列中没有参与者被诊断为唐氏综合征（21三体）或肌萎缩侧索硬化/运动神经元病（ALS/MND）。特定**人口统计学和临床特征**该队列由来自三个ADRC的265名已故参与者组成：UCD（20.8%）、UCSD（29.8%）和哥伦比亚大学（49.4%），所有病例均具有中等或高ADNC的神经病理学诊断。MBV与人口统计学、遗传学、病理学和临床变量之间的描述性统计和双变量关联汇总于表1。平均死亡年龄为81.8岁（范围：51–103岁），平均受教育年限为13.0年。患有MBV的个体具有更高**讨论**我们在一个包含265例中等/高AD神经病理改变尸检病例的大型队列中，对后海马、壳核和苍白球进行了MBV的区域特异性评估。MBV表现出预期的区域分布，其中苍白球中频率最高（58%），其次为后海马（29%）和壳核（14%），区域差异经Cochran's Q检验和混合效应逻辑回归模型均得到确认。**结论**本研究对中等/高AD个体脑中的MBV进行了详细的区域特异性表征，显示MBV明显偏爱苍白球，其次是后海马和壳核。尽管既往研究已记录衰老和痴呆中基底节和海马的血管钙化，但本研究中基于三个脑区系统病理学评估所确定的区域层次关系**作者贡献**所有作者均对稿件提供了关键性审阅。DG、ST、LNS、NS：撰写初稿和表格准备；BND、LB：研究构思和方法学设计/开发；DG、ST、MNL：数据整理和质量控制；NS、LB、DG：统计分析及撰写；NS、DG、LNS、MNL：图片准备和表格制作；LSH、AFT、DC、CD、LWJ：数据提供者；DG、LNS、ST、NS、LSH、MNL、DMM、AFT、LB、LG、DC、CD、LWJ、BND：稿件审阅和编辑；BND：**发表同意**不适用。**验证**所有文件已由作者上传并核实。**利益冲突**作者声明与本研究无利益冲突。B.N.D. 获得美国国立卫生研究院（NIH）的资助，项目编号为P30AG072972、U24AG072122、R01AG052132、R01AG056519、R01AG062517、R01AG062706、1RF1NS130659、R01AG073474、U24NS133949，以及Chan Zuckerberg Initiative DAF（硅谷社区基金会的一项建议基金）。她在阿尔茨海默病研究中心（ADRC）神经病理学委员会和美国科学院（College of American Pathologists）任职。**NIH公共获取政策**本文稿全部或部分由美国国立卫生研究院（NIH）资助，受NIH公共获取政策约束。根据该政策，NIH保留在正式出版日期（按NIH定义）将该最终同行评审稿件在PubMed Central上公开发布的权利。**资助**本项目主要获得NIH下属NIA的资助，项目编号为R01AG062517、P30AG072972、P30AG062429、P50AG008702、P30AG066462和U24NS133949。**CRediT作者贡献声明****David G. Coughlin：** 撰写 – 审阅与编辑、资源、资金获取、数据整理。**Charles S. DeCarli：** 撰写 – 审阅与编辑、资源、调查、资金获取、数据整理。**Dan M. Mungas：** 撰写 – 审阅与编辑、方法学、调查、数据整理。**Andrew F. Teich：** 撰写 – 审阅与编辑、资源、方法学、调查、资金获取、数据整理。**Laurel Beckett：** 撰写 – 审阅与编辑、项目管理、方法学**生成式AI和AI辅助技术在写作过程中的声明**在本工作的准备过程中，作者使用Microsoft co-pilot进行科学文献检索。作者对输出内容进行了审阅和编辑，并对已发表论文的内容承担全部责任。David Garcia | Naomi Saito | Shyam Tamizharasu | Louise Nicole C. Sevilla | Melanie N. Luu | Laurel Beckett | Lawrence S. Honig | Charles S. DeCarli | David G. Coughlin | Andrew F. Teich | Dan M. Mungas | Lee-Way Jin | Lorena Garcia | Brittany N. Dugger