《Neurochemistry International》：Astrocyte Lipid Metabolism: From Physiological Homeostasis to Reactive Phenotype Plasticity in Neurodegeneration
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•探讨星形胶质细胞脂质代谢在中枢神经系统稳态和神经退行性病变中的作用。•讨论星形胶质细胞中脂肪酸、胆固醇和脂滴的调控。•将脂质代谢紊乱与阿尔茨海默病等神经退行性疾病联系起来。•介绍受脂质代谢影响的新反应性星形胶质细胞亚型。•提出以脂质代谢为靶点的神经退行性疾病干预策略。引言星
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探讨星形胶质细胞脂质代谢在中枢神经系统稳态和神经退行性病变中的作用。
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讨论星形胶质细胞中脂肪酸、胆固醇和脂滴的调控。
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将脂质代谢紊乱与阿尔茨海默病等神经退行性疾病联系起来。
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介绍受脂质代谢影响的新反应性星形胶质细胞亚型。
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提出以脂质代谢为靶点的神经退行性疾病干预策略。
引言
星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多、功能最为多样的胶质细胞类型之一，在代谢调节和神经网络稳定性维持中发挥核心作用[1]。除了通过星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭为神经元提供能量外，星形胶质细胞还积极参与突触形成与消除、神经递质稳态、血脑屏障（BBB）完整性以及神经免疫微环境的调控2, 3, 4。近年来，越来越多的证据表明，星形胶质细胞功能障碍与多种神经退行性疾病的发生和进展密切相关，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和多发性硬化（MS）5, 6。
在星形胶质细胞的众多功能中，脂质代谢被认为是支撑其自身功能和中枢神经系统稳态维持的关键过程。脂肪酸的合成、修饰和β-氧化为神经元膜生物发生、突触活动和能量供应提供必需底物7, 8, 9；局部胆固醇合成和细胞间转运是髓鞘形成和信号转导的基础10, 11；而脂滴作为细胞内脂质储存和调控的核心枢纽，在能量缓冲、脂质毒性缓解和氧化应激防护中发挥关键作用4, 12, 13。
本综述对星形胶质细胞中的脂质代谢进行了系统概述。首先，我们总结了星形胶质细胞在中枢神经系统中的基本功能，强调其在代谢支持中的作用及脂质代谢的重要性。其次，我们详细考察了脂肪酸、胆固醇和脂滴的生物合成、转运、降解及其生理功能。随后，我们全面讨论了脂质代谢失调与神经系统疾病之间的关系，重点阐述脂肪酸β-氧化受损、胆固醇稳态破坏和脂滴动态异常如何促进AD、PD、HD和MS的发病机制。此外，还涉及线粒体功能障碍和高脂饮食对星形胶质细胞代谢状态的影响。我们进一步介绍了反应性星形胶质细胞的分类框架，包括经典的A1/A2范式以及基于转录组谱和空间分布特征新识别的亚型，并阐明脂质代谢在星形胶质细胞表型转化中的调控作用。最后，我们总结了该领域的现有局限并提出了未来研究的方向。
尽管近年来对星形胶质细胞脂质代谢的理解取得了显著进展，但关于"潜在调控轴→脂质代谢失调→细胞表型转化→疾病进展"这一完整路径的系统性整合仍显不足。特别是，新识别的反应性星形胶质细胞亚型的代谢特征、病理功能及治疗可靶向性尚需进一步阐明。本综述通过系统总结星形胶质细胞脂质代谢的生理机制、病理关联和表型调控原理，旨在填补连接脂质代谢与星形胶质细胞功能的跨学科研究空白。本综述还为揭示中枢神经系统疾病的代谢机制提供了新视角，并为开发靶向脂质代谢的治疗策略奠定了理论基础和研究方向。
章节摘要
星形胶质细胞在中枢神经系统中的作用与功能
星形胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中最丰富的胶质细胞类型之一[1]。它们起源于放射状胶质细胞，随后迁移至中枢神经系统的各个区域2, 3。在生理条件下，星形胶质细胞不仅为神经元提供必需的代谢支持，还在突触调控、神经递质稳态、血脑屏障维持和免疫监视中发挥核心作用4, 5, 6, 7, 8, 9。因此，星形胶质细胞
星形胶质细胞中的脂质代谢
脂质是中枢神经系统最基本的生物分子组成部分之一，包括脂肪酸、胆固醇、甘油三酯和磷脂。这些分子不仅是能量产生的关键底物，还在维持膜流动性、介导信号转导和促进细胞间通讯中发挥不可或缺的作用，从而确保大脑的结构完整性、能量稳态和功能协调。星形胶质细胞构成
脂肪酸
在大脑衰老和神经退行性疾病进展过程中，脑葡萄糖利用效率逐渐下降[109]。因此，星形胶质细胞越来越多地依赖脂肪酸和酮体代谢来维持能量产生110, 111。脂肪酸代谢异常因此成为影响疾病发生和进展的关键因素。作为脂质代谢的核心组成部分，脂肪酸不仅为细胞提供结构基础
反应性星形胶质细胞亚型：A1/A2分类及其他
在有害刺激和神经系统损伤条件下，不成熟的星形胶质细胞分化为反应性表型。与成熟星形胶质细胞的静息状态相比，反应性星形胶质细胞表现出增殖激活、细胞体和突起形态肥大以及分子表达谱的广泛重塑。功能上，它们从维持中枢神经系统生理稳态转变为参与病理性损伤反应166, 167，成为
星形胶质细胞脂质代谢失调及其对星形胶质细胞亚型的影响
星形胶质细胞脂质代谢失调通过多种机制影响其表型转化。在X-连锁肾上腺脑白质营养不良（X-ALD）患者中，Abcd1和Abcd2基因的缺失导致极长链脂肪酸（VLCFAs）的β-氧化受损，引起其病理性蓄积。该代谢缺陷促使星形胶质细胞向促炎表型转变，增强TNF-α的分泌，并上调ELOVL1表达，从而促进VLCFAs的进一步合成。这一过程
争议与未解问题
上述证据表明，星形胶质细胞中脂肪酸、胆固醇、脂滴和线粒体的代谢异常可驱动神经退行性变。然而，这些发现也揭示了若干核心矛盾。
脂肪酸代谢的主要争议在于多不饱和脂肪酸（PUFAs）的双重效应。DHA和ARA对于维持神经元膜结构至关重要[53]。然而，抑制SCD以减少不饱和膜脂质在某些情况下反而减轻了神经毒性
未来展望
本综述系统阐述了星形胶质细胞在中枢神经系统中的核心作用，特别聚焦于其在脂肪酸、胆固醇和脂滴代谢中的关键功能，并深入分析了脂质代谢失调促进神经退行性疾病病理进展的机制。不断积累的证据表明，星形胶质细胞通过代谢支持、突触调控
作者贡献声明
陈浩（Hao Chen）：撰写—审阅与编辑。崔西宁（Xining Cui）：撰写—审阅与编辑。邓梦嫣（Mengyan Deng）：撰写—审阅与编辑
数据与材料可用性
本文不适用数据共享，因为在当前研究中未生成或分析任何数据集。
资金支持
本研究受中国博士后科学基金（资助号：2024M752949）和中国国家自然科学基金（资助号：82501489）资助。
利益冲突声明
作者声明不存在已知的、可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。
致谢：
我们衷心感谢中国博士后科学基金（资助号：2024M752949）和中国国家自然科学基金（资助号：82501489）的支持。
陈浩|崔西宁|邓梦嫣
