综述：加压素信号及其与催产素受体的交互作用在亲代抚育行为调控中的作用

《Neuroscience Research》：Vasopressin signaling and vasopressin-to-oxytocin receptor crosstalk in the regulation of parental caregiving behavior

　　

近期研究开始揭示加压素如何促进亲代行为。加压素与催产素受体之间的相互作用调节抚育行为。加压素可能通过多种受体机制影响抚育行为。

1. 引言

哺乳动物后代出生时相对不成熟，需要亲代抚育才能存活。在大多数物种中，这一角色主要由生母承担，而在一些双亲育幼物种中，父亲也积极参与抚育。相比之下，性未经历的雄性和雌性通常不对幼崽表现出亲和反应，甚至可能表现出杀婴行为。因此，向亲职状态的转变涉及对后代行为反应的深刻变化。尽管这些行为变化被认为源于神经回路内的可塑性，但介导这种转变的分子和回路机制仍不完全清楚。越来越多的证据表明，下丘脑神经肽在哺乳动物抚育行为的调控中起着关键作用。其中，精氨酸加压素（AVP）和催产素（OT）尤其受到重视。然而，与OT相比，AVP在亲代抚育行为表达中的作用尚未得到充分阐明。近期研究已开始揭示AVP信号与亲代抚育行为之间的新联系，以及其潜在的分子和回路机制。在本综述中，为了确定悬而未决的问题并提出未来研究方向，研究人员总结了关于中枢AVP信号与亲代抚育行为表达之间关系的现有和过往发现。由于在啮齿类动物模型（包括草原田鼠、加州小鼠、大鼠和小鼠）中的研究为AVP促进抚育行为的神经机制提供了重要见解，本综述主要聚焦于这些物种。涉及其他分子系统的亲代行为神经生物学的最新进展已在别处进行了全面综述。

2. 加压素信号概述

本节回顾了AVP及其受体的基本特征。AVP和OT基因被认为是在超过6亿年前通过基因复制从一个共同祖先基因分化而来。同样，AVP受体和催产素受体（OTR）也源自一个共同的祖先基因。与其进化起源一致，AVP和OT以及它们各自的受体都表现出高度的结构相似性。例如，AVP和OT都是九肽，共享九个氨基酸残基中的七个，仅在3位和8位不同（AVP: Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly; OT: Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly）。此外，两种肽均采用由第一个和第六个半胱氨酸残基之间的二硫键形成的环状结构，后接一个短的三肽尾。鉴于它们密切的功能关系，本文也将酌情回顾OT及其受体。

2.1. AVP概述

1895年，Oliver和Sch?fer证明静脉注射垂体提取物可升高动物的血压。随后，这些提取物还被发现具有抗利尿作用。相反，切除垂体后叶则显著增加了实验动物的尿量。在1950年代AVP被分离和合成之后，升压和抗利尿作用都被证明是由垂体后叶释放的一种单一激素——AVP所介导。在哺乳动物中，AVP由多个脑区的神经元合成，包括下丘脑室旁核（PVH）、视上核（SO）和视交叉上核。这些AVP神经元可分为大细胞和小细胞群。位于PVH和SO的大细胞AVP神经元投射到垂体后叶，在那里AVP被释放到血液中。它们的轴突也在中枢神经系统内发出轴突侧支。循环中的AVP主要作用于肾脏，促进肾脏水的重吸收，从而有助于体液稳态和血压维持。AVP信号的缺失会导致哺乳动物多尿和多饮。在啮齿类动物模型中，这些表型已在Brattleboro大鼠和小鼠中得到证实。相比之下，小细胞AVP神经元主要投射到脑干和脊髓的自律中枢以及其他脑区。中枢释放的AVP参与调节配偶联结、学习记忆和亲代抚育行为。

2.2. AVP受体概述

迄今为止，已鉴定出三种AVP受体亚型：AVP受体1a（V1aR）、1b（V1bR）和2（V2R）。所有这三种受体都属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，并具有七次跨膜结构域结构。尽管结构相似，每种受体亚型都表现出独特的表达模式、信号传导机制和生理功能。需要注意的是，已经提出了多种AVP受体的命名方案，这仍然是一个持续争论的话题。为了清晰和一致，本综述全文采用V1aR、V1bR和V2R的命名法。

2.2.1. V1aR

1979年，Michell等人研究了血管平滑肌、肝脏和肾脏中表达的AVP受体，并证明它们可以分为两种不同的亚型。他们将这些受体命名为V1受体（即V1aR）和V2受体（V2R）。人类和大鼠的V1aR序列已被鉴定。V1aR是一种主要通过与G_q蛋白偶联进行信号的GPCR，但也与G_i家族的成员偶联。在哺乳动物中，V1aR在外周组织和中枢神经系统中均有表达。在外周，V1aR广泛表达于肝脏、肾脏和血管平滑肌。在大脑中，V1aR在海马、下丘脑和杏仁核等多个区域表达。V1aR信号已被证明有助于全敲除Avpr1a基因小鼠的社会互动，至少部分是通过调节嗅觉处理。总之，这些发现表明V1aR信号在哺乳动物社会行为的调控中起着重要作用。

2.2.2. V1bR

在1980年代末期，发现腺垂体中的AVP受体表现出不同于V1aR和V2R的药理学特性。这种受体亚型随后被命名为V1bR。对人类和大鼠的克隆研究已证实V1bR在分子水平上与V1aR和V2R不同。V1bR在外周器官如肾脏、胰腺和垂体以及大脑中均有表达。在啮齿动物大脑中，其表达已在海马、皮层、下丘脑和杏仁核等区域检测到。V1bR主要与G_q蛋白偶联。然而，取决于受体表达水平，V1bR还可以额外与G_i偶联，也可能招募G_s。使用全敲除Avpr1b基因小鼠的行为研究表明，V1bR信号有助于社会行为，如同种间的攻击和社会识别。与此一致，V1bR的药理拮抗已被证明能减少焦虑样行为和攻击性。

2.2.3. V2R

V2R是在AVP受体的初始分类中与V1aR一起被鉴定的。其序列已在人类和大鼠中得到鉴定。V2R主要与G_s蛋白偶联。在啮齿动物中，V2R在肾脏中表达，在大脑中表达较少。在肾脏中，V2R通过调节水重吸收在维持水稳态中发挥核心作用。相比之下，V2R在大脑中的功能作用仍知之甚少。值得注意的是，海马中的V2R表达似乎是短暂的，在出生后早期发育过程中可检测到，但在断奶时基本消失，这提出了短暂V2R表达可能有助于海马发育的可能性。

2.3. 加压素-催产素受体交互作用

在神经生物学研究中，通常假设从某个神经元释放的配体由其同源的、配体特异性的“经典”受体检测。OT信号常被视为这一原则的例子，因为OT主要通过OTR起作用。相比之下，AVP不仅对其经典受体（V1aR、V1bR和V2R）显示出高亲和力，而且对OTR也显示出高亲和力。这种现象被称为加压素-催产素受体交互作用。虽然这种受体交互作用在药理学层面早已被认识，但其生理学意义直到最近才开始被探索。在外周组织中，由OT或AVP诱导的小鼠子宫收缩主要由OTR介导，表明AVP可以有效地激活子宫肌层中的OTR。在中枢神经系统中，来自终纹床核背外侧部（BSTdl）神经元的体外电生理记录显示，AVP增加了它们的内在兴奋性。值得注意的是，这种效应是由OTR而非V1aR或V1bR介导的，证明了中枢神经系统中受体交互作用的电生理学后果。此外，最近的证据表明，受体交互作用在雄性小鼠亲代抚育行为的调控中起着关键作用。

3. AVP和AVP受体在亲代抚育行为表达中的功能作用

啮齿类动物的经典研究长期表明，激素因素有助于抚育行为的表达。在涉及抚育行为的激素中，AVP越来越受到关注，因为积累的证据表明它在两性中都促进亲代抚育行为。本节回顾了以往关于AVP信号及其受体在啮齿类动物亲代抚育行为调控中的功能作用的研究。亲代动物会从事一系列养育行为以确保后代的生存和福祉。这些行为可以在概念上分为直接投资和间接投资。当量化亲代抚育时，神经生物学研究主要集中在归类为直接投资的行为上。在实验环境中，抚育行为通常被定义为一组针对幼崽的养育行为，如梳理毛发、衔回和蜷伏。这些行为通常以协调和顺序的方式执行。虽然性未经历的动物很少表现出此类行为，但反复接触幼崽或与有抚育行为的母鼠共居可以诱导类似的抚育行为表达。当这种行为由非亲生父母的其他个体（包括处女同伴）表现时，被称为异亲抚育行为。

3.1. 雌性啮齿动物

3.1.1. AVP信号的激活

PVH是参与亲代抚育行为表达的关键脑区之一。这些发现表明PVH对于产后母性抚育行为的启动而非维持是必需的。因为PVH包含多个神经肽群体，包括AVP和OT神经元，这一发现为研究AVP和OT信号对母性行为启动的贡献提供了依据。将AVP与母性行为联系起来的证据也由免疫组织化学研究提供。AVP的表达在分娩前后和哺乳期在雌性大鼠和草原田鼠中增加。尽管AVP的表达在产后期间被动态调控，但其受体表达的变化似乎更为有限。这些发现表明AVP的表达在产后和哺乳期可以发生动态变化。Pedersen等人通过对处女雌性大鼠进行脑室内注射AVP和OT，检查了它们对异亲抚育行为促进的直接贡献。他们发现AVP和OT都能诱导异亲抚育行为。在哺乳期大鼠中，脑室内给予AVP增强了母性抚育行为。药理学研究表明，V1aR拮抗作用损害了AVP介导的母性关怀，而V1bR拮抗作用减弱了母性抚育行为。解剖示踪研究已经确定了PVH AVP神经元的主要传入和传出通路。然而，各个传入输入和传出投射在雌性中促进抚育行为的功能贡献在很大程度上仍然未知。

3.1.2. AVP信号的抑制

与检查AVP信号激活效应的研究并行，研究人员调查了AVP信号在亲代抚育行为中的必要性。携带AVP前体基因自发突变且缺乏AVP产生的Brattleboro纯合子大鼠为此提供了一个有用的模型。对di/di母亲的研究显示，与野生型对照相比，其母性行为减少。在小鼠中，全敲除AVP基因会导致出生后早期致死，限制了其在行为研究中的应用。为了检查单个AVP受体通路的贡献，已经产生了受体特异性敲除小鼠品系。缺乏Avpr1a或Avpr1b的母鼠仍然表现出亲代抚育行为。相比之下，全敲除Avpr1a的叙利亚仓鼠表现出母性抚育减少。这些观察结果提出了V1aR信号对母性抚育的贡献在不同啮齿动物物种间可能存在差异的可能性。为了规避遗传补偿的局限性，采用了AVP信号的急性操作。例如，对野生型未生育雌性大鼠进行脑室内注射AVP抗血清会增加其表现出异亲抚育行为的潜伏期，这表明AVP具有促进作用。区域特异性药理学操作进一步确定了AVP的作用位点。局部输注AVP受体拮抗剂揭示，大鼠内侧视前核中的AVP信号是启动产后母性行为所必需的，而腹侧被盖区则不需要。受体亚型特异性拮抗剂的开发使得更精细的分析成为可能：在哺乳期急性抑制PVH中的V1aR会抑制哺乳行为，表明其必要性，而抑制内侧后BST或MPN中的V1bR则不影响哺乳期大鼠的抚育行为。

3.2. 雄性啮齿动物

3.2.1. AVP信号的激活

与雌性类似，向亲职状态的转变与雄性啮齿动物中AVP表达的增加有关。在双亲育幼的草原田鼠中，父职提升了PVH和SO中AVP的表达，并且接触幼崽会激活PVH AVP神经元。AVP免疫反应纤维密集分布于外侧隔核，向LS施用AVP可增强处女草原田鼠的异亲抚育行为。在加州小鼠中，BST中的AVP免疫反应纤维密度与父性反应性相关。近期的研究在小鼠中提供了回路水平的见解。在父鼠中，接触幼崽会增加PVH AVP神经元的活动，而这种激活在处女雄性中并未观察到，表明这些神经元对幼崽刺激的反应性是状态依赖性的。与此一致，向处女雄性小鼠脑室内施用AVP可抑制针对幼崽的攻击。进一步的证据来自回路操作方法。化学遗传学激活PVH AVP神经元可抑制处女雄性小鼠针对幼崽的攻击并促进抚育行为。这种效应可能反映了参与抚育的下游回路的参与。光遗传学激活PVH AVP神经元产生了类似的行为效应，同时实现了神经元活动的时空调控。值得注意的是，较长时间的激活增加了表现出抚育行为的可能性，表明行为结果取决于雄性小鼠中AVP神经元活动的时间动态。这些发现表明AVP信号调节父性行为的多个组成部分，包括抑制针对幼崽的攻击和促进抚育行为。在回路水平，尽管解剖示踪研究已经确定了PVH AVP神经元的主要传入输入，但与雌性一样，这些输入对亲代抚育行为的功能贡献在很大程度上仍然未知。同样，已经确定了PVH AVP神经元的几个下游靶点，但大多数下游通路对抚育行为的贡献仍然未知。

3.2.2. AVP信号的抑制

从抑制AVP信号的研究中获得了互补的结果。在小鼠中，全敲除Avpr1a或Avpr1b不会废除父亲的亲代抚育行为，这表明存在潜在冗余或补偿机制。相比之下，急性操作揭示了AVP神经元更关键的作用。光遗传学抑制PVH AVP神经元会减少父鼠的抚育行为。同样，据报道，消融这些神经元会损害亲代抚育行为，大约一半的父亲表现出针对幼崽的攻击。值得注意的是，对处女雄性进行光遗传学抑制PVH AVP神经元并不会显著改变针对幼崽的行为，这表明AVP信号对于维持亲代行为比抑制幼稚动物的针对幼崽的攻击更为关键。

3.3. AVP信号在亲代抚育行为中的总结

上述回顾的研究共同表明，AVP信号在雄性和雌性啮齿动物中对亲代抚育行为普遍发挥促进作用。审查的证据还表明，AVP信号对亲代抚育行为的贡献存在物种依赖性差异，尽管跨物种的系统比较仍然有限。

4. 介导亲代行为表达的加压素-催产素受体交互作用

如上所述，AVP信号对亲代抚育行为的表达具有促进作用，尤其是在雄性小鼠中。因为AVP既可以与非经典的OTR相互作用，也可以与经典的AVP受体相互作用，所以负责AVP介导的亲代抚育行为表达的下游受体可能不是AVP受体，而是OTR。为了检验这个问题，一项先前的研究在通过化学遗传探针激活PVH AVP神经元的同时，向处女雄性小鼠脑室内注射了OTR或V1aR拮抗剂。在没有拮抗剂给药的情况下，PVH AVP神经元的化学遗传学激活促进了处女雄性小鼠的异亲抚育行为。脑室内应用V1aR拮抗剂在化学遗传学激活PVH AVP神经元期间恢复了针对幼崽的攻击，表明V1aR信号有助于AVP神经元介导的针对幼崽攻击的调控。然而，应用OTR拮抗剂完全消除了AVP神经元介导的亲代抚育行为促进，并且比V1aR拮抗剂更强地恢复了针对幼崽的攻击，这表明PVH AVP神经元诱导的父性行为强烈依赖于OTR信号。有两种机制可以解释OTR对AVP介导的亲代抚育行为促进的贡献。一种可能性是，除了经典的AVP-V1aR信号外，AVP通过受体交互作用直接激活OTR。另一种可能性是，AVP可能激活PVH OT神经元，导致OT释放并随后激活OTR。后一种可能性基于以下观察：PVH OT神经元促进雄性小鼠的亲代行为，并接收来自AVP神经元的单突触输入。为了检验这些问题，一项先前的研究进行了两个实验。这两个实验的结果一致表明，PVH OT神经元对AVP神经元激活没有表现出可检测的反应。当结合脑室内给予AVP能在全敲除OT基因的处女雄性小鼠中促进异亲抚育行为的观察结果时，这些发现反驳了AVP通过激活PVH OT神经元来促进亲代抚育行为的可能性。相反，它们支持这样的假说：AVP至少部分地通过受体交互作用直接激活OTR来促进亲代抚育行为。为了确定OTR介导AVP神经元诱导的亲代抚育行为的具体脑区，研究人员在进行化学遗传学激活PVH AVP神经元的同时，对OTR基因进行了区域特异性条件敲除。在前视区亚区如前连合核和内侧视前核吻侧部进行OTR基因的区域特异性条件敲除，损害了由PVH AVP神经元诱发的亲代抚育行为的表达，表明这些区域内存在受体交互作用的贡献。综合来看，这些发现表明，AVP介导的亲代抚育行为促进主要由通过受体交互作用的OTR激活介导，特别是在前视区如前连合核和内侧视前核吻侧部。值得注意的是，这些发现并不排除经典AVP受体信号在亲代抚育行为中也起着重要作用。事实上，将PVH AVP神经元的化学遗传学激活与脑室内给予V1aR拮抗剂相结合的药理学实验已经证明V1aR信号在此过程中有实质性贡献。

5. 待解决的问题

过去几十年，在阐明亲代抚育行为的神经基础方面取得了重大进展。已经鉴定出调节此类行为表达的脑区和神经元群体。近期研究揭示了与向亲职状态过渡相关的回路水平可塑性，而诸如AVP和OT之类的神经肽已成为这些回路的关键调节因子。尽管取得了近期进展，但AVP信号在亲代行为中的精确作用仍未完全理解，尤其是与OT相比。虽然大量研究表明AVP信号的操作可以影响抚育行为，但其回路水平机制、时间动态和受体特异性贡献仍有待系统表征。这一差距限制了我们将AVP整合到一个统一的亲代行为神经内分泌调控框架中的能力。在本节中，研究人员讨论了四个主要的未解决问题：（i）AVP如何通过受体交互作用激活OTR？（ii）AVP受体信号的时间动态是什么？（iii）AVP信号是否在向亲职状态过渡期间重塑神经回路？（iv）AVP信号如何有助于人类育儿？

5.1. 从加压素-催产素受体交互作用的角度重新审视AVP信号

精确确定配体-受体关系对于理解神经功能至关重要，因为不同的受体可以诱导不同的行为和生理结果。然而，在亲代抚育行为的背景下，这两个受体系统似乎都促进亲和反应，表明它们的影响可能在显式的抚育行为水平上汇聚。尽管如此，描绘AVP依赖的抚育回路需要精确确定介导这些效应的下游受体。鉴于受体交互作用的累积证据，有必要重新评估以前归因于经典AVP受体的神经通路是否至少部分由OTR介导。区分这些通路对于构建准确的回路模型至关重要。未来结合高选择性受体拮抗剂或区域和细胞类型特异性遗传操作的研究对于解决这些问题至关重要。在回路水平，AVP和OT信号汇聚到共享的神经元群体上可能为功能冗余提供了底物。例如，前视区中的OTR表达神经元接收来自AVP神经元的输入，这提出了AVP和OT信号在共同的下游靶点内整合的可能性。在这个框架下，激活AVP或OT通路中的任一条都可能足以驱动抚育行为。