综述：脑转移：新型治疗的机遇

《Neurotherapeutics》：Brain metastasis: Opportunities for novel therapies

　　

脑转移瘤(BM)是晚期癌症中常见且具有临床意义的表现形式，日益影响着各类实体瘤的治疗决策。由于颅内疾病与颅外疾病的行为可能存在差异，反映在药物穿透力、血脑屏障生物学和局部免疫微环境的差异上，因此管理需要个体化方案。本综述总结了BM当前的生物学和临床框架，包括与原发肿瘤的分子差异、预后模型的演变，以及脑特异性风险分层在治疗计划中日益增长的作用。综述还评估了各主要肿瘤类型中具有颅内活性的全身治疗的当代证据，尤其是在致癌基因驱动的非小细胞肺癌、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌方面的重要进展。此外，本综述探讨了全身治疗与立体定向放射外科等局部治疗手段的整合，其安全性似乎更多取决于药物特异性而非治疗时序。新兴策略，包括聚焦超声介导的血脑屏障开放和肿瘤治疗电场，可能进一步拓宽治疗可能性。BM的管理日益依赖于多学科、基于生物学信息的方案，并辅以更一致的颅内终点和专门的中枢神经系统导向研究。

**脑转移生态系统**

*神经血管与免疫区室化*

脑转移在生物学上具有独特性，肿瘤细胞必须进入一个高度调控的器官并适应神经血管及治疗相关的约束。经血行播散后，肿瘤细胞在脑微血管中停滞、外渗，并常沿血管基底膜生长。许多病灶最初通过血管共选择(vessel co-option)和重塑而非血管新生来扩张。血脑屏障(BBB)呈异质性改变，形成具有保留外排转运功能的异质性血-肿瘤屏障(BTB)，限制了药物暴露并导致药物分布不均匀。系统性反应并不能一致预测颅内控制情况，这反映了药理学和免疫学的区室化。T细胞运输受限，小胶质细胞和巨噬细胞塑造局部反应，皮质类固醇抑制免疫，因此许多病灶在免疫学上呈"冷"状态，尽管放疗可调节局部免疫微环境。

*临床表型与庇护所动态*

BM涵盖从同步到异时性疾病、从局限到广泛病灶的谱系，以及不同的解剖形式（实质、硬脑膜、柔脑膜）。寡转移范式反映了较低疾病负荷并具有预后相关性。然而，将脑病灶加入颅外寡转移可能将患者转变为多转移状态并恶化预后。某些原发肿瘤如黑色素瘤和肾细胞癌易发生出血性转移。随着全身控制改善，中枢神经系统(CNS)日益成为庇护所部位和复发灶，这与生物趋向性和有限的药物渗透有关。

*分子差异与预后整合*

脑转移常通过分支进化与原发肿瘤产生差异，可获得或丢失可操作的基因改变，尤其在乳腺癌中受体状态不一致可影响预后和治疗。当可行时，进行颅内组织检测。在柔脑膜或CNS-only疾病中，脑脊液来源的循环肿瘤DNA(ctDNA)可能更好地捕获肿瘤生物学，而血浆ctDNA可能遗漏CNS特异性克隆。预后评估已从仅基于临床的评分系统（如递归分割分析[RPA]、诊断特异性分级预后评估[DS-GPA]）发展为纳入分子信息的模型。在肺癌中，Lung-molGPA引入了EGFR和ALK等可操作驱动基因，最新更新还纳入程序性死亡配体1(PD-L1)状态。在乳腺癌中，Breast-GPA整合了生物学亚型。在黑色素瘤中，黑色素瘤-molGPA纳入BRAF、NRAS、c-KIT等基因组标志物。在肾细胞癌中，更新的Renal GPA扩展纳入颅外转移和血红蛋白水平。

**肿瘤特异性具有颅内数据的全身治疗**

*非小细胞肺癌*

在驱动基因阴性的非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移中，免疫检查点抑制剂(ICI)的疗效证据不断扩展。单药PD-1阻断在PD-L1阳性、经严格筛选的患者中颅内客观缓解率(iORR)约为29.7%，中位颅内无进展生存期(iPFS)为2.3个月。化疗联合ICI平台在初治患者中报告了更高的颅内活性，ATEZO-BRAIN试验中iORR为42.7%，CAP-BRAIN试验为57.5%，替雷利珠单抗联合化疗为46.7%。含抗血管生成药物的三联策略也显示出颅内获益信号，IMpower150探索性CNS分析显示ABCP方案延长了新发脑转移出现时间。随机CheckMate 9LA试验显示，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合两个周期含铂双药化疗改善了基线BM患者颅内PFS(HR 0.40)。

在EGFR突变NSCLC中，奥希替尼展示了可重复的颅内活性。FLAURA试验中，基线BM患者iORR为66%，中位iPFS未达到（95%CI下限16.5个月）。AURA3二线T790M阳性人群中iORR为40%，中位iPFS为11.7个月。FLAURA2中，奥希替尼联合化疗与单药的中位iPFS分别为30.2和27.6个月。阿法替尼的颅内活性主要来自回顾性分析，iORR范围为49%-81%。埃万妥单抗联合拉泽替尼在CHRYSALIS-2难治性人群中iORR为28%，在活动性CNS疾病的专项II期研究中iORR为40%；MARIPOSA一线研究中BM亚组PFS HR为0.69，并降低了CNS进展风险。

在ALK重排NSCLC中，克唑替尼在PROFILE 1014中颅内疾病进展时间为15.7个月，但iORR有限。阿来替尼在ALEX试验中基线BM患者PFS达25.4个月；布格替尼在ALTA-1L中展示了优效的iORR；恩沙替尼在eXalt3中可测量BM病灶iORR为63.6%。劳拉替尼在CROWN试验5年分析中，基线BM患者中位PFS未达到(HR 0.08)，5年无颅内进展率为92%。

KRAS G¹²C抑制剂方面，CodeBreaK 200中索托拉西布中位iPFS为9.6个月（对比化疗4.5个月），KRYSTAL-12中阿达格拉西布iORR为24%，KRYSTAL-1未治疗CNS队列中iORR为42%。在RET重排NSCLC中，塞尔帕替尼在LIBRETTO-001中可测量CNS病灶iORR为82%-85%；普拉替尼在ARROW中颅内缓解见于7/10患者。ROS1方面，他雷替尼在TRUST-I/II中初治患者iORR为76.5%，瑞普替尼在TRIDENT-1中初治患者iORR为89%。NTRK融合中恩曲替尼iORR为64.3%。MET外显子14(MET ex¹⁴)跳跃改变中，卡马替尼iORR为57%，特泊替尼为66.7%。

*HER2阳性乳腺癌*

在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)中，拉帕替尼联合卡培他滨在LANDSCAPE中iORR为65.9%，但汇总分析颅内总缓解率仅约29%。图卡替尼在HER2CLIMB试验中，BM患者中位iPFS为9.9个月（对比4.2个月），活动性可测量BM的确证iORR为47.3%（对比20.0%），并降低了新发脑病灶作为首发进展部位的风险(HR 0.55)。吡咯替尼在PERMEATE中未放疗患者iORR为74.6%，放疗后进展患者为42.1%。

抗体药物偶联物(ADC)方面，恩美曲妥珠单抗(T-DM1)在KAMILLA中可测量BM患者≥30%颅内肿瘤缩小率为42.9%。德曲妥珠单抗(T-DXd)在DESTINY-Breast03中iORR为65.7%（对比T-DM1 34.3%），DESTINY-Breast12中12个月iPFS为58.9%，TUXEDO-1中活动性BM颅内缓解率为73.3%。

*黑色素瘤*

ABC试验中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在无症状未治疗BM中iORR为51%（7年更新数据），单药为20%。CheckMate 204中无症状患者iORR为53.5%，36个月iPFS为54.1%；有症状或需类固醇患者疗效显著下降。BRAF V⁶⁰⁰突变黑色素瘤中，达拉非尼联合曲美替尼在COMBI-MB中iORR为58%，但中位iPFS仅5.6个月。

*肾细胞癌*

CheckMate 920中纳武利尤单抗联合伊匹木单抗系统客观缓解率(ORR)为32%，中位PFS 9.0个月。卡博替尼在CABRAMET前瞻性试验中脑部部分缓解率61.5%，中位BM-PFS为10.7个月；真实世界数据中iORR约47%-55%。

**局部治疗与全身治疗的整合**

*立体定向放射外科与ICI/TKI/ADC的时序*

同步或密切序贯的ICI与立体定向放射外科(SRS)可行，前瞻性研究中放射性坏死(RN)绝对发生率较低。回顾性队列显示，当观察到过量毒性时，更多与剂量-体积参数（如V12）相关，而非时间间隔本身。TKI方面，现代CNS渗透性EGFR-TKI与放疗联合可行，但最佳间隔未确定；STARLET中SRS联合奥希替尼3/4级放射性坏死发生率为5%。ADC方面，T-DM1在SRS后使用与较高RN风险相关(HR 2.5)，而T-DXd和戈沙妥珠单抗的绝对症状性RN率较低。这些数据支持SRS时序应采取药物特异性方法而非统一策略。

*聚焦超声介导的血脑屏障开放*

聚焦超声(FUS)联合静脉微泡可在经颅完整的情况下实现短暂、空间靶向且可逆的BBB开放，其机制为微泡振荡对内皮产生机械效应，导致紧密连接调节和血管通透性增加。Meng等2021年首次人体概念验证研究显示，MR引导FUS处理后病灶标准化摄取值比(SUVR)平均增加101±71%，而对照病灶下降18±26%，未观察到治疗相关严重不良事件。LIMITLESS随机对照试验正在评估低强度聚焦超声(LIFU)联合帕博利珠单抗治疗EGFR/ALK阴性NSCLC-BM的疗效。

*SRS后肿瘤治疗电场*

METIS试验评估了肿瘤治疗电场(TTFields)在1-10个新诊断、突变阴性NSCLC-BM患者SRS后的应用，结果显示显著延迟了颅内进展时间(HR 0.72)，未恶化生活质量或认知功能，未观察到总生存期统计学显著差异。探索性分析提示接受ICI的患者颅内获益信号更明显。其他瘤种中TTFields的证据极为有限。

*综合决策框架*

BM初始管理日益取决于肿瘤生物学、类固醇需求、颅内疾病负荷和现有全身治疗的颅内活性强度。所提出框架基于前瞻性CNS分析中报告的iORR来划分颅内活性类别，强调阈值设定为概念性参考而非严格数值界限，最终管理应通过多学科评估确定。

**未来方向**

双特异性ADC构建体是前景可期的类别，可同时靶向多个肿瘤抗原，改善内化和效力，同时可能克服传统ADC的耐药机制。BBB穿梭技术（如Brainshuttle平台）利用工程化肽或受体介导的转运通路，通过内源性转胞吞途径将大分子生物药更有效地输送至CNS，在无破坏性屏障损伤的情况下提高中枢暴露。将SRS与FUS增强递送和CNS优化的ADC整合，可能形成兼顾局部减瘤、空间靶向屏障调节和高效全身载荷递送的三要素范式。

**结论**

脑转移是生物学和治疗上独特的全身癌症表现。现代靶向治疗、免疫检查点阻断和ADC已证明在多种瘤种中可实现有意义的颅内缓解，且全身治疗与局部手段的整合日益强调多学科协作和药物特异性安全考量。未来进步将依赖于前瞻性试验一致定义和报告颅内缓解、颅内进展、新CNS病灶发展、既往放疗暴露、类固醇使用和症状状态，并尽量采用RANO-BM等脑转移特异性标准以改善跨试验解读。