《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》：Nrf2–Keap1 Axis Modulation by Phytofabricated Metal Oxide Nanoparticles in Mesenchymal Stem Cell Lineage Bias
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间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）在再生医学中具有重要的治疗前景，但精确控制其谱系命运仍然是实现可重复临床结局的关键。本综述考察Nrf2–Keap1（核因子E2相关因子2–Kelch样ECH相关蛋白1）信号轴作为氧化还原敏
间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）在再生医学中具有重要的治疗前景，但精确控制其谱系命运仍然是实现可重复临床结局的关键。本综述考察Nrf2–Keap1（核因子E2相关因子2–Kelch样ECH相关蛋白1）信号轴作为氧化还原敏感性变阻器，调控成骨与成脂分化之间的平衡。生理水平的活性氧（reactive oxygen species, ROS）以剂量依赖和情境依赖的方式支持成骨分化，而持续氧化应激则驱动细胞衰老和成脂偏向；新出现的证据还表明，Nrf2过度激活本身可损害成骨分化，提示存在一个最佳激活窗口，而非简单的“越多越好”关系。传统植物来源的Nrf2激活剂受限于生物利用度低和代谢稳定性差。植物合成金属氧化物纳米颗粒（phytofabricated metal oxide nanoparticles, MONPs）利用植物提取物作为封端剂和稳定剂合成，提供了一种生物相容的“绿色”递送替代方案。研究人员提出，这些杂化系统可能通过一种双刺激机制发挥作用——植物化学介导的Keap1半胱氨酸亲电修饰，以及源自金属氧化物核心的、与线粒体毒物兴奋效应信号（mitohormetic signaling）一致的亚细胞毒性ROS——二者共同促进Nrf2核转位、ARE驱动的抗氧化基因表达，以及下游对成骨承诺的表观遗传强化。然而，这一双刺激框架仍是一种机制假说：迄今尚无研究直接证明植物合成MONPs在MSCs内能够引起Keap1修饰、Nrf2激活及由此产生的谱系偏向。临床前研究支持植物合成MONPs在骨缺损模型中的疗效，并提示其具有恢复衰老MSCs功能的潜力，但在MSC系统中进行直接的机制验证仍是将这些见解用于指导骨再生合理纳米平台设计之前的关键下一步。
1 引言
间充质干细胞（MSCs）是多能成体细胞，可自我更新并分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞等。其解剖来源与谱系潜能相关，例如骨髓来源MSCs偏向成骨，脂肪组织来源则偏向成脂。MSCs在再生医学临床试验中应用广泛，但可重复的治疗结局需要精细控制谱系定向。该过程受生化、力学和细胞骨架信号调控，胞内氧化还原状态（主要受线粒体ROS控制）是决定性因素：生理水平ROS作为第二信使促进增殖/分化，高水平ROS导致氧化应激、衰老和异常谱系分化。Nrf2–Keap1通路是调控MSC谱系命运的关键，但植物来源Nrf2激活剂存在摄取差、代谢快等问题，纳米递送系统尤其植物合成MONPs成为有前景的替代方案。作者假设植物合成MONPs可通过双刺激机制（金属氧化物核心的ROS信号与植物化学冠对Keap1半胱氨酸的亲电修饰）调节Nrf2–Keap1轴，但这一框架尚需在MSC体系中直接验证。
1.1 方法学
本综述采用叙述性综合方法，基于PubMed、Scopus、Web of Science、ScienceDirect和Google Scholar等数据库检索2020–2026年间发表的相关研究，最终纳入75篇文献，并区分了计算或非MSC来源的证据。
2 Nrf2–Keap1信号轴的分子结构
2.1 Nrf2与Keap1的结构组织
Nrf2属于CNC-bZIP转录因子家族，包含六个Neh结构域。Neh1域负责与小Maf蛋白异二聚化并结合抗氧化反应元件（ARE）；Neh2域是Keap1结合位点，含有高亲和ETGE和低亲和DLG两个降解决定子，构成“铰链-闩锁”模型的基础。
2.2 基础泛素化与持续蛋白酶体周转
无应激时，Nrf2被Keap1–Cullin3–RBX1 E3连接酶复合物持续泛素化，并由26S蛋白酶体降解，半衰期约10–30分钟。Keap1同二聚体通过ETGE和DLG双位点结合Nrf2，使Neh2域特定赖氨酸残基（K44、K50、K52、K53）正确定位以便泛素化，从而实现对氧化还原波动的快速可逆响应。
2.3 Keap1中的氧化还原敏感半胱氨酸传感器
Keap1通过27个半胱氨酸中的关键残基感知不同应激。BTB域Cys151是亲电传感器，可被α,β-不饱和羰基和异硫氰酸酯修饰，破坏BTB–Cullin3相互作用；IVR域C
