《Journal of Cell Communication and Signaling》：Mechanobiological feedback loops and quantitative decision thresholds in organ fibrosis: Translational principles for antifibrotic therapy
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多器官纤维化是一种对慢性损伤的复杂、适应不良性反应，在此过程中，细胞外基质（ECM）从仅仅充当结构框架转变为疾病进展的活跃、持续性驱动因素。研究人员提出一个统一的力学生物学框架，其中慢性损伤促进成纤维细胞活化和ECM重塑，而硬化和重塑后的ECM通过整合素（in
多器官纤维化是一种对慢性损伤的复杂、适应不良性反应，在此过程中，细胞外基质（ECM）从仅仅充当结构框架转变为疾病进展的活跃、持续性驱动因素。研究人员提出一个统一的力学生物学框架，其中慢性损伤促进成纤维细胞活化和ECM重塑，而硬化和重塑后的ECM通过整合素（integrins）、机械敏感性离子通道、胶原受体以及Hippo-YAP/TAZ信号通路反馈，从而维持纤维发生。该过程的调控由细胞信号传导与基质物理特性之间的双向反馈所支配，涉及肺、心、肝、肾等器官。这篇叙述性综述文章介绍了在理解细胞间及ECM通讯、旁张力信号传导（paratensile signaling）、机械反馈环路、细胞串扰与分泌组、定量治疗阈值以及组织重塑的转化策略等方面的最新进展。这些进展共同为开发靶向机械转导通路、ECM正常化和细胞特异性致敏的新型药物提供了有前景的见解。研究人员进一步将定量阈值定义为诊断阈值、行动阈值和反应阈值，这些阈值可支持临床决策，如转诊、治疗启动、治疗监测和临床试验富集。最后，在得出结论之前，研究人员提供了关于肝纤维化治疗的具体细节。
3 细胞间与ECM信号传导机制
本节讨论的机制最好被理解为单一力学生物学回路中相互连接的组成部分，而非独立的通路。胶原重塑和ECM硬化产生机械信号，这些信号被胶原受体如盘状结构域受体家族成员2（DDR2）、粘附受体如整合素、机械敏感性离子通道如Piezo1以及粘着斑-细胞骨架复合体检测到。这些上游传感器激活钙信号、肌动球蛋白收缩性、粘着斑信号、潜伏型转化生长因子-β（TGF-β）活化以及Hippo-YAP/TAZ依赖性转录。由此产生的转录程序促进成纤维细胞增殖、收缩性、存活和ECM合成。巨噬细胞、细胞外囊泡（EVs）、上皮细胞、内皮细胞（ECs）和血管周围细胞通过提供细胞因子、生长因子、微小RNA、基质重塑酶以及额外的间充质样细胞来修饰这一回路。因此，进行性纤维化源于机械力传递、生化信号传导和多细胞通讯的整合。
3.1 旁张力信号传导
旁张力信号传导定义了一种新近被认识且尚未完全表征的机械通讯机制，即细胞通过胶原纤维传递长程机械信号，独立于传统的化学旁分泌信号通路。Liu等人首次提出了旁张力信号传导的概念。该过程通过胶原纤维快速传递信号，能在1秒内激活距离达70微米的成纤维细胞。DDR2和整合素通路介导了这一过程，依赖于钙离子和机械敏感性离子通道Piezo1。阻断旁张力信号传导可减少纤维化-正常组织边界处的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，这为理解纤维化中的细胞动力学提供了见解，并表明旁张力信号传导可能成为抗纤维化治疗的潜在靶点。Long等人进一步确定了纤维化微环境的机械标志物既是纤维化进展的结果也是其驱动因素。他们定义了细胞-ECM相互作用中的机械通讯、血流动力学以及在纤维化发展过程中的旁张力信号传导，并回顾了用于识别和预测可减少纤维化进展的力学生物学靶点的工程化疾病模型平台。
3.2 机械反馈环路
当ECM硬化时，成纤维细胞通过整合素受体感知增加的张力，激活Hippo信号通路及其效应子Yes相关蛋白（YAP）/含PDZ结合基序的转录共激活因子（YAP/TAZ）。这种机械感知触发肌成纤维细胞分化和进一步的ECM沉积，形成一个“恶性循环”。Hippo信号抑制YAP/TAZ与转录因子如TEA结构域转录因子（TEAD）和Smad的相互作用，影响与细胞生长和存活相关的基因表达。小鼠研究表明YAP/TAZ对肝脏发育、再生、稳态和肿瘤发生至关重要。在慢性肝病期间，YAP/TAZ活化发生在多种肝细胞中。YAP/TAZ的失调是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）进展的核心，导致肝细胞功能障碍、炎症和纤维化。早期MASLD通过激活YAP/TAZ介导的细胞竞争抑制小鼠肝癌模型中的肿瘤起始，揭示了出人意料的肿瘤抑制作用。此外，脂肪来源的间充质干细胞（ADMSCs）通过调节YAP/TAZ抑制肝星状细胞（HSC）活化，从而促进肝纤维化后的功能恢复。除肝脏外，Hippo信号通路还参与肾纤维化、糖尿病肾病和肾癌。其他涉及YAP/TAZ效应子的器官系统包括肺、心和皮肤。
3.3 细胞串扰与分泌组
3.3.1 巨噬细胞-成纤维细胞轴
巨噬细胞-成纤维细胞轴涉及双向信号传导，其中活化的成纤维细胞塑造巨噬细胞的募集和表型，而促纤维化的巨噬细胞状态则通过细胞因子、生长因子、脂质介质和基质重塑酶促进成纤维细胞的活化、存活、收缩性和基质产生。尽管巨噬细胞在某些特定情况下可能有助于ECM重塑并表达选定的基质成分，但它们不应被视为所有纤维化器官中胶原或纤连蛋白的普遍主要来源。研究巨噬细胞-成纤维细胞相互作用为治疗纤维化疾病揭示了关键靶点。ECM的积累和组织硬度源于这些细胞之间的复杂关系，可能导致器官功能障碍。巨噬细胞通过细胞因子和生长因子影响成纤维细胞，指导其生长和特化，而活化的成纤维细胞则产生ECM并反过来影响巨噬细胞的行为。这种相互通讯维持了纤维化并导致组织功能障碍。
3.3.2 细胞外囊泡
EVs在慢性伤口愈合环境中运输促纤维化信号，在上皮细胞、内皮细胞和免疫细胞之间传递，在纤维化中发挥关键作用。例如，来自慢性伤口的EVs促进促纤维化信号，而来自干细胞和健康细胞的EVs则表现出抗纤维化特性，提供了新的治疗可能性。存在于体液中的EVs也可能作为微创生物标志物，用于准确监测纤维化的进展或消退。此外，人乳中的EVs是母乳喂养肝保护活性的机制之一。
3.3.3 间充质转化
肌成纤维细胞是胶原I的主要生产者，可来源于常驻成纤维细胞、骨髓来源的纤维细胞，或通过内皮-间充质转化（EndoMT）和上皮-间充质转化（EMT）。EndoMT是一个多方面的生物学过程，在此过程中ECs经历转化为呈现间充质表型的细胞。TGF-β信号是纤维化疾病中EndoMT样程序的主要诱导剂，但其程度和后果受炎症介质、机械应力、内皮亚型、组织微环境和疾病阶段的调节。一项在小鼠肝纤维化模型中使用单细胞RNA测序、谱系示踪和共定位的研究发现，虽然一些肝窦内皮细胞（LSECs）变为肌成纤维细胞，但大多数发生了毛细血管化并转变为间充质样细胞。这种表型转变类似于部分EndMT，导致LSECs成为肝窦内ECM的重要贡献者。尽管不同器官和组织的纤维化分子发病机制各异，但TGF-β和炎症始终是纤维化过程中的关键触发因素。TGF-β和其他细胞因子调节EMT，这一过程可能有助于纤维化重塑期间间充质细胞群的扩增。EMT是一个依赖环境的过程，可能通过促进上皮可塑性、炎症信号传导和获得部分间充质特征来促进纤维发生，但其对肌成纤维细胞池的定量贡献因器官、疾病模型和损伤阶段而异。
