《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》：Fisetin Attenuates Uterine Leiomyoma in Rats: Potential Crosstalk Between HMGB1, SphK1/S1P, and TGF-β Signaling
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子宫平滑肌瘤（UL）是最常见的妇科良性肿瘤之一，给全球带来巨大的医疗和经济负担。目前仍缺乏既能保留子宫又能维持生育能力的有效治疗策略。漆黄素（FIS）是一种天然存在的膳食类黄酮，具有抗肿瘤、抗炎和抗纤维化特性，但其在UL中的治疗潜力尚未完全明确。本研究探讨了漆
子宫平滑肌瘤（UL）是最常见的妇科良性肿瘤之一，给全球带来巨大的医疗和经济负担。目前仍缺乏既能保留子宫又能维持生育能力的有效治疗策略。漆黄素（FIS）是一种天然存在的膳食类黄酮，具有抗肿瘤、抗炎和抗纤维化特性，但其在UL中的治疗潜力尚未完全明确。本研究探讨了漆黄素对UL的治疗作用及其可能的潜在机制。研究人员通过谷氨酸钠（MSG）在成年雌性大鼠中实验性诱导UL，并将动物分为对照组、FIS组、UL组和UL+FIS组。对血液和组织样本进行了激素、生化、组织病理学和免疫组织化学评估。使用ELISA测量血清雌二醇、孕酮和S1P水平，而qPCR定量了关键信号分子的表达，包括SphK1、TGF-β1、HMGB1、TNF-α和IL-1β。免疫组织化学评估了TGF-β1和α-SMA的表达，组织病理学（H&E和Masson三色染色）评估了组织结构和纤维化。结果表明，漆黄素给药显著降低了升高的性激素，抑制了S1P信号传导，并抑制了促炎介质（HMGB1、TNF-α、IL-1β）和促纤维化介质（TGF-β1、α-SMA）。组织病理学评估证实纤维化重塑减少，组织结构改善。总体而言，这些结果表明漆黄素的作用可能涉及S1P/SphK1、TGF-β和HMGB1轴的协调调节，突显其作为UL新型保子宫治疗剂的潜力。
子宫平滑肌瘤（UL）是育龄女性中最常见的良性盆腔肿瘤，约70%–80%的女性在50岁前可能受其影响。其发生发展涉及遗传因素、性激素、生长因子、慢性炎症及细胞外基质（ECM）过度沉积等复杂机制，其中雌激素和孕激素通过与局部生长因子尤其是转化生长因子β（TGF-β）的相互作用，在UL形成中发挥关键调控作用。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和鞘氨醇激酶1/鞘氨醇-1-磷酸（SphK1/S1P）信号轴也参与UL的增殖、炎症与纤维化过程。目前UL的治疗方法包括子宫肌瘤剔除术、子宫切除术、激素治疗和子宫动脉栓塞等，但这些方案存在有创、副作用明显、复发率高及医疗成本高的问题，尤其缺乏能够保留子宫和生育功能的药物。漆黄素（FIS）是一种天然黄酮类化合物，具有抗氧化、抗炎、抗增殖和抗纤维化活性，但其在UL中的治疗作用尚未完全阐明。基于此，研究人员利用谷氨酸钠（MSG）诱导的大鼠UL模型，系统评估了FIS的治疗效果及其对HMGB1、SphK1/S1P和TGF-β信号通路的调节作用。该研究发表于《Journal of Biochemical and Molecular Toxicology》。
研究人员从埃及Assiut大学医学院动物房获取40只成年雌性Wistar大鼠，随机分为对照组、FIS组、UL组和UL+FIS组，每组10只。UL组每日灌胃800 mg/kg MSG共30天诱导UL；FIS组和UL+FIS组在相应时间点每日给予50 mg/kg FIS治疗30天。实验结束后，采用ELISA检测血清雌二醇、孕酮和S1P浓度；采用实时荧光定量PCR（qPCR）检测子宫组织中SphK1、HMGB1、TNF-α、TGF-β1和IL-1β的mRNA表达；采用免疫组化检测TGF-β1和α-SMA蛋白表达；采用H&E和Masson三色染色评估组织病理学改变和胶原沉积情况。统计学分析使用单因素方差分析（ANOVA）和Tukey事后检验。
3.1 体重与子宫系数：通过计算子宫重量/体重比值，发现UL组子宫系数较对照组显著升高，而FIS治疗显著降低了子宫系数，提示FIS可抑制UL相关的子宫增大。
3.2 子宫形态学变化：通过肉眼观察子宫大体形态，对照组子宫角对称且均匀，UL组子宫角不对称并出现结节样隆起，UL+FIS组则明显改善，子宫角尺寸接近正常。
3.3 血清雌二醇和孕酮水平：ELISA结果显示，UL组血清雌二醇和孕酮水平显著升高，FIS治疗后显著下降，表明FIS能够纠正UL模型中的激素失衡。
3.4 FIS对SphK1/S1P轴的影响：qPCR和ELISA分别检测发现，UL组子宫组织SphK1 mRNA表达和血清S1P浓度均显著升高，FIS治疗显著下调两者，说明FIS抑制SphK1/S1P信号通路。
3.5 FIS对HMGB1及炎症因子IL-1β和TNF-α的影响：qPCR显示UL组HMGB1、IL-1β和TNF-α mRNA表达均显著上调，FIS治疗后显著降低，表明FIS通过抑制HMGB1介导的炎症反应发挥抗炎作用。
3.6 FIS对纤维化标志物TGF-β1和α-SMA的影响：qPCR和免疫组化结果一致显示，UL组TGF-β1和α-SMA表达显著增强，且肌层厚度明显增加；FIS治疗显著降低这些标志物的表达，并减少肌层厚度，提示其抗纤维化作用。
3.7 组织病理学结果：H&E染色显示UL组子宫内膜增厚、肌层增生且厚度达12 mm，伴有透明变性和炎性细胞浸润；Masson三色染色显示大量胶原沉积。FIS治疗后，上述病变明显减轻，肌层厚度降至约6 mm，胶原沉积减少。
讨论部分指出，现有UL治疗药物如促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂/拮抗剂、选择性孕激素受体调节剂、复方口服避孕药等存在低雌激素症状、骨密度降低、肝毒性等限制。FIS在本研究剂量下未出现明显毒性，表现出良好的安全性。FIS降低雌二醇和孕酮的机制可能与抑制类固醇合成酶CYP17A1有关（本研究未检测该酶，仅为推测）。FIS显著下调TGF-β1和α-SMA，减少ECM沉积，发挥抗纤维化作用；同时抑制HMGB1及其下游炎症因子IL-1β和TNF-α，减轻炎症。此外，FIS降低SphK1表达和血清S1P水平，可能与降低雌激素和TGF-β1有关。研究还讨论了HMGB1、TGF-β与S1P之间的交叉对话：HMGB1可促进TGF-β1表达，TGF-β1又能诱导HMGB1，形成正反馈环；SphK1/S1P与TGF-β信号相互作用共同促进纤维化。FIS通过协调调节这些通路，发挥综合治疗作用。研究局限性包括未使用通路抑制剂或基因沉默证明直接因果关系、未与现有药物比较、未评估停药后疗效持久性等。结论部分指出，FIS改善了MSG诱导UL大鼠模型的激素失衡、炎症、纤维化和子宫增大，其有益作用与调节S1P/SphK1、TGF-β及HMGB1介导的炎症通路相关；FIS在该模型中表现出抗炎、抗增殖和抗纤维化活性，这些结果为FIS作为UL潜在治疗策略提供了临床前证据。
